阜外醫院何建國等：肺動脈高壓靶向藥物治療還有待突破

阜外醫院何建國、黃麗等就肺動脈高壓靶向藥物治療的進展在我刊進行了闡述。

臨床上肺動脈高壓分為以下五類：

第1類動脈性肺動脈高壓（PAH）；

第2類左心疾病引起的肺動脈高壓；

第3類肺部疾病和（或）低氧引起的肺動脈高壓；

第4類血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）和其他肺動脈閉塞病所致肺動脈高壓；第5類不明原因的和（或）多重因素機制引起的肺動脈高壓。

作者介紹說，近20年來PAH的藥物治療取得了突破性進展。目前批准的肺動脈高壓靶向藥物主要適應證大多為第1類的PAH，可溶性鳥苷酸環化酶激動劑Riociguat可同時適用於第4類不可手術或術後持續或複發的CTEPH患者。

靶向藥物對於第2類和第3類PH的治療目前尚缺乏足夠的循證醫學證據，且目前指南也並不推薦使用，第5類PH的靶向藥物治療目前也缺乏臨床研究證據。

其中，肺動脈高壓的靶向治療藥物主要包括作用於前列環素、一氧化氮（NO）、內皮素三條經典途徑中的不同靶點的靶向藥物。

前列環素途徑靶向藥物

前列環素主要包括前列環素類似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素）和前列環素IP受體激動劑（Selexipag）。

依前列醇用於世界衛生組織（WHO）心功能分級（WHO-FC）Ⅲ~Ⅳ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。推薦起始劑量為2~4 ng/（kg·min），根據患者反應逐漸增加劑量，臨床研究中顯示最佳劑量大多在20~40 ng/（kg·min）。

伊洛前列素臨床主要用於WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（推薦級別分別為Ⅰ和Ⅱ b）

曲前列尼爾同樣推薦用於WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（皮下注射推薦級別分別為Ⅰ、Ⅱ b；靜脈注射推薦級別分別為Ⅱa、Ⅱb）。

皮下注射是通過皮下導管連接微型泵控制，推薦起始劑量為1~2 ng/（kg·min），隨後根據患者反應逐漸增加劑量，大部分患者最佳劑量在20~80 ng/（kg·min）。

貝前列素是第一個前列環素類似物口服製劑，臨床推薦用於WHO-FC Ⅲ的PAH 患者（推薦級別Ⅱ b）。

Selexipag是一種選擇性的前列環素IP 受體激動劑，目前主要推薦用於WHO-FC Ⅱ ~ Ⅲ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。

一氧化氮（NO）作用途徑靶向藥物

目前批准的用於PAH治療的NO 作用途徑靶向藥物主要包括PDE-5i（西地那非、他達那非、伐地那非）和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑（Riociguat）兩大類。

西地那非主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH患者，成人推薦劑量為20mg tid。

他達那非主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH患者，成人推薦劑量為40mg，qd。

伐地那非臨床主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅱb）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH患者。

Riociguat目前主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH患者，及不可手術的或術後持續或複發的CTEPH患者（推薦級別Ⅰ），推薦成人起始劑量為1 mg tid，隨後根據患者耐受性按照每2 周0.5 mg 的劑量逐漸向上滴定，直到最大劑量2.5 mg tid。

內皮素作用途徑靶向藥物

目前批准上市的用於PAH治療的內皮素受體拮抗劑主要包括：波生坦、安立生坦和馬西替坦。

波生坦主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH 患者，推薦起始劑量為62.5mg bid，4 周后改為125 mg bid 維持。

安立生坦主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱ b）的PAH 治療。推薦起始劑量為5mg qd，根據患者耐受性可加至10 mg qd。

馬西替坦主要推薦用於WHO-FCⅡ~Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FCⅣ級（推薦級別Ⅱb）的PAH治療，推薦成人劑量為10mg qd。

靶向藥物的聯合治療

聯合治療可以起始聯合或序貫聯合。

低或中度風險PAH患者（WHO-FCⅡ~Ⅲ），推薦起始單一藥物治療或聯合口服藥物治療；高風險PAH患者（WHO-FC Ⅳ），推薦起始即聯合藥物治療，包括口服靶向藥物和靜脈前列環素類藥物；如若療效不佳則推薦雙聯或三聯藥物序貫療法。

安立生坦+他達那非已被列為WHO-FCⅡ~Ⅲ的PAH聯合藥物治療的首要推薦（推薦級別Ⅰ），WHO-FCⅣ的PAH患者作Ⅱb類推薦。

對於WHO-FCⅢ~Ⅳ的嚴重PAH患者，依前列醇+波生坦+ 西地那非三聯藥物治療目前指南列為Ⅱa類推薦，波生坦+ 依前列醇治療目前指南列為Ⅱa類推薦。

其他研究中的靶向藥物

酪氨酸激酶抑製劑、吸入性血管活性腸肽、血清素拮抗劑等目前尚未獲得滿意療效。

Rho激酶抑製劑、血管內皮生長因子受體抑製劑、血管生成素-1 抑製劑，彈性蛋白酶抑製劑等目前已進入早期研究階段。

幹細胞療法（內皮祖細胞）目前已在PAH 患者中進行初步療效驗證和劑量探索。

其他針對免疫和炎症、線粒體功能紊亂、BMPR2 信號通路、鐵缺乏、肺動脈去神經等療法目前也已進入臨床研究階段，部分研究已初步證實對PAH 治療有效。

作者最後指出，在治療肺動脈高壓時，臨床藥物的選擇需根據患者病情（包括癥狀、運動耐量、肺循環血流動力學、心功能等），以及患者的耐受性等因素進行綜合評估，酌情選擇最佳治療方案。此外，還應注意病因及基礎治療，並密切隨診，監測藥物不良反應和病情變化，以便達到改善PH 預後的目的。

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