多種微量元素製劑臨床應用專家共識
【引用本文】中華醫學會腸外腸內營養學分會．多種微量元素製劑臨床應用專家共識[J]．中華外科雜誌，2018，56（3）：168-176．
多種微量元素製劑臨床應用專家共識
中華醫學會腸外腸內營養學分會
背景
微量元素是指占生物體總質量0.01%以下，且為生物體所必需的一些元素,如鋅、銅、錳、硒、氟、碘、溴、鐵等［1］。健康人攝入均衡膳食可獲得充足的微量元素。臨床上，患者因各種原因無法正常經口進食而需要接受腸外腸內營養支持時，微量元素的供給就成為一個必須重視的問題。通常來說，腸內營養製劑一般都添加了足夠的微量元素；然而腸外營養時，微量元素需要以複合製劑的形式通過配製流程進行添加，以防止營養不良的發生［2-3］。
本共識旨在基於循證醫學原則，為接受腸外營養的患者提供微量元素應用建議。相對於腸外營養中宏量營養素而言，腸外營養中添加微量元素的臨床研究較少，多數研究僅為病例報道，本共識編委會文獻支持小組按照標準化檢索策略篩選研究文獻，儘可能獲取高級別證據，由撰稿小組完成初稿，經全體編委會專家投票後形成最終推薦意見。檢索策略見表1。
20世紀60年代以來，腸外營養逐漸成為臨床上為經胃腸道無法正常進食的患者進行營養支持的主要手段。腸外營養發展初期學界重點關注宏量營養素，如碳水化合物、脂肪和氨基酸等，但是隨著對患者整體健康研究及對能量合成代謝中微量營養素作用理解的深入，補充微量營養素（包括維生素及微量元素）已經成為腸外營養的必要環節。
由於疾病、年齡等因素影響，相當一部分患者在入院時即存在明顯的體重減輕和（或）進食量減少，入院後檢查及手術所致禁食、手術創傷、術中低溫、疼痛、焦慮等因素，導致圍手術期營養不良的發生風險升高。手術、創傷、燒傷患者由於食慾受限或攝入能力受限，微量元素的攝入減少，同時患者處於高代謝狀態，常合併局部或全身炎症反應，對營養物質尤其是微量元素的需求明顯增加。同時，微量元素如鋅、銅、錳等是機體內酶、維生素和激素的活性因子或組成成分，炎症可導致微量元素消耗大大增加。因此，從20世紀80年代開始，歐美多個國家的營養學會開始提出在腸外營養中補充微量元素的指南或專家共識，並持續更新［4-7］。
研究結果顯示，老年及兒科患者更容易發生微量元素缺乏。前者由於高齡、消化吸收能力及免疫應答能力下降、對疾病的耐受能力差等，微量元素吸收率減少、消耗增加。後者尤其是新生兒的消化吸收能力尚未發育完全，對疾病耐受能力差，也容易發生微量元素缺乏，其中又以早產兒最為明顯。調查結果顯示，早產新生兒普遍存在經消化道攝入鐵不足的問題，隨機對照臨床試驗結果證實，經腸外營養給予強化鐵補充（400 μg?kg－1?d－1）約2周，可明顯改善體內鐵代謝［8-9］。此外，新生兒和兒童患者接受無鋅腸外營養後，可發生糜爛性皮炎［10］。在接受全腸外營養的腸外瘺患者血中鋅、銅、錳和鉻的水平均明顯降低［11］。
20世紀90年代以後，隨著接受家庭腸外營養（home parenteral nutrition，HPN）患者的增多，此類患者微量元素缺乏的狀況也受到重視。HPN患者往往病情較為複雜，雖然其狀態較急性住院患者穩定，但由於長時間無法正常經口進食，發生代謝紊亂進而造成微量元素缺乏的風險也更高［12］。接受HPN的全小腸切除患者當反覆腹瀉和妊娠導致低鋅血症時，需補充鋅［13］。Dastych等［14］於2016年報告一組HPN患者（4～96個月）的血微量元素水平，儘管患者常規通過腸外營養補充了微量元素，但血硒的含量依然明顯降低。Btaiche等［15］通過觀察性研究也發現，常規補充微量元素後，依然有38.2%的HPN患者血硒低於正常水平；常規補充複合微量元素製劑後，絕大多數HPN患者的血鋅可達到正常水平。
目前，營養支持的觀念已由滿足患者蛋白質、能量需求發展到滿足微量營養素（包括維生素和微量元素）在內的全方位人體需求。微量元素是腸外營養支持方案的必要組成部分，是機體有效利用葡萄糖、脂肪供能及合成蛋白質的基礎，因此，腸外營養支持方案中應常規添加靜脈用多種微量元素製劑。歐洲、美國、澳大利亞的腸外腸內營養學會分別於2004年、2012年和2014年發表了關於成人腸外營養多種微量元素日需要量推薦建議（表2）。
推薦意見：
1．營養支持在疾病治療中發揮重要作用，微量元素應作為臨床營養支持方案的必要組成部分。
2．腸外營養支持方案中應常規添加靜脈用多種微量元素製劑。
嚴重創傷、圍手術期患者
嚴重創傷或大手術後，應激反應較強導致代謝率增加，再加上穿刺、引流、消化道瘺、嘔吐等造成體液損失，營養攝入減少，可發生微量元素缺乏，導致肌肉能力降低、貧血、感染、機體抵抗力降低和機體康復減緩等［16］。
創傷發生後，在應激激素的作用下，血鋅很快被攝入肝臟或進入創面，血清鋅濃度降低［17］。銅在組織損傷情況下，通過賴氨醯氧化酶催化羥賴醯殘基與醛基化合物的縮合反應，使創口處膠原纖維發生交聯，增加傷口組織的韌性與強度。錳參與創傷癒合所需氨基多糖的氨基轉移酶合成和賴氨酸半乳糖轉移酶激活。補充氟也有利於創傷癒合［16,18］。
研究結果顯示，腸瘺患者術前普遍存在血鋅、銅、錳低於正常範圍的情況，且血液濃度變化與感染髮展、控制情況密切相關［11］。另有研究結果表明，骨折後36 h患者血清鋅、錳、鐵明顯低於骨折後10個月的對照值［17］。其中錳與骨結構和礦物質含量密切相關。缺錳可能影響軟骨修復，造成骨癒合障礙及脆性增加［18］。
手術尤其是大型手術後，較強的氧化應激反應可影響正常的微量元素代謝。圍手術期有營養風險或存在營養不良的患者，以及各種原因導致5～10 d無法經口攝食達到目標能量需要量的患者，應給予腸外營養支持。對術後不能恢復腸內營養，使用全部或部分腸外營養的患者，需要每天補充複合維生素和微量元素。20世紀90年代，研究者分析了包括鋅、鐵、銅等在內的多種微量元素在手術前後的變化，發現微量元素缺乏導致免疫力低下，補充相應微量元素則有助於改善免疫狀態，降低感染性疾病的易感性［19］。外科手術後微量元素狀況不僅取決於術後營養支持的力度，還取決於術前營養狀況等因素。若術前營養狀況較差，合併嚴重微量元素缺乏或胃腸功能障礙，即使術後接受長期腸外營養支持，也易產生微量元素缺乏，並可能持續很長時間，影響患者預後［16］。中、重度營養不良患者術前應給予7～10 d的營養支持。
Antila等［20］研究發現，接受冠狀動脈旁路移植術的患者血鋅、鐵、銅水平從術中開始明顯降低，術後2個月血鋅仍未恢復術前水平，血銅、鐵術後4～7 d即可恢復到術前水平。2017年的一項研究結果顯示，甲狀腺癌患者術前即明顯存在鋅、硒缺乏［21］。甲狀腺疾病患者的碘營養狀況明顯不同於健康人，宜採用晨尿碘/尿肌酐作為此類患者碘營養狀況的評估指標［22］。近年來，減重手術已經成為治療肥胖症的重要手段。手術改變了消化道生理結構，對微量元素的吸收造成較大影響。2015年，Papamargaritis等［23］基於帝國理工大學減重中心資料庫，評價了437例胃旁路手術患者手術前後血銅、硒及鋅的變化，結果顯示術前約2%的患者存在銅和硒缺乏，鋅缺乏比例高達7%；術後5%的患者存在銅缺乏，7%～15%的患者在術後3個月至3年的隨訪期間發生鋅缺乏，術後隨訪期間發生硒缺乏的比例為11%～15%；他們建議接受胃旁路術的患者應常規補充複合維生素及微量元素。2016年美國代謝與胃旁路外科協會也更新了接受減重手術患者微量營養素補充的指南，指出各種減重手術的患者微量營養素缺乏的患病率呈現明顯上升趨勢，術後鋅缺乏的患病率高達70%，膽胰分流並十二指腸轉流術後銅缺乏的比例高達90%；而微量元素狀態監測尚未獲得醫務人員的足夠重視。該指南指出，接受減重手術的患者，應根據其術式接受個體化術後微量營養素補充。如接受膽胰分流並十二指腸轉流術的患者，其銅、鋅補充量應達到居民推薦膳食攝入量的2倍；接受胃束帶術或袖狀胃手術的患者，按照居民推薦膳食攝入量足量補充銅、鋅即可［24］。
推薦意見：
1．對於嚴重創傷患者，應常規補充微量元素，同時加強鋅、銅、錳等微量元素補充，促進創傷癒合。
2．外科大手術後接受腸外營養的患者，可按照居民推薦膳食攝入量進行複合微量元素補充。
3．對於接受減重手術後需要腸外營養支持的患者，若為膽胰分流並十二指腸轉流術，應考慮增加微量元素補充量，其中銅、鋅的補充量應為居民推薦膳食攝入量的1～2倍。
危重症與中重度燒傷患者
銅、鋅、硒在急性應激的抗氧化過程中具有重要作用。硒是谷胱甘肽過氧化物酶的組成部分，能夠防止脂質過氧化［25］；鋅和硒還是免疫調節過程中的關鍵元素［26］。嚴重創傷、膿毒症、全身性炎症反應等的ICU患者普遍存在微量元素缺乏，鋅、硒等在短期（入ICU 7 d）內就可檢測到明顯降低［27］。有研究結果顯示，SOFA評分越高，患者血鋅水平越低，提示血鋅水平降低與器官功能衰竭發生相關［28］。
燒傷常合併嚴重而持久的全身性炎症反應。燒傷患者處於高代謝和高氧化應激狀態，創面大量組織液丟失和代謝的變化可導致大量微量元素丟失和消耗。隊列研究結果顯示，燒傷患者血中鋅、錳、硒、銅均降低，其中錳的下降最先出現且可持續數周，越到燒傷後期，鋅、硒及錳的缺乏越明顯［29-32］。一項系統評價結果顯示，重症燒傷患者經靜脈補充複合微量元素的同時再強化補充鋅，有助於患者康復並縮短住院時間［30］。因此，對於中重度燒傷的患者應該早期進行複合微量元素補充，在燒傷後最初數小時即可開始。
推薦意見：
1．對於嚴重營養不良、中重度燒傷、膿毒血症、全身性炎症反應綜合征等重症患者，如果存在腸外營養適應證，在按照居民推薦膳食攝入量要求常規補充複合微量元素的基礎上，同時監測血鋅、硒和銅水平，根據監測結果適當增加鋅、硒和銅補充量。
2．對於中重度燒傷患者，如果存在腸外營養適應證，在按照居民推薦膳食攝入量要求常規補充複合微量元素的基礎上，早期強化補充鋅。
腫瘤患者
多項流行病學研究結果顯示，微量元素與多種惡性腫瘤的發病有密切關係，消化道腫瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤患者的血硒、鋅水平低於健康人群［33-35］。此外，在癌症治療過程中，機體微量元素的水平與放化療效果、耐葯及藥物不良反應也有密切聯繫。放療患者補充鋅、硒，能有效降低放療相關的不良反應［36-37］；硒能通過激活細胞氧自由基清除系統，發揮一定的抗腫瘤作用［38］。2012年，日本學者對18例接受以順鉑為基礎的新輔助化療、同時接受腸外營養的食管癌患者進行研究，發現補充複合微量元素（鋅、鐵、錳、銅和碘）能有效預防血中相應微量元素的下降［39］。
推薦意見：
1．對於接受腸外營養的腫瘤患者，應常規補充複合微量元素。
2．腫瘤放化療患者推薦給予複合微量元素以預防缺乏。
肝病患者
肝病患者易發生微量元素及維生素缺乏。歐洲腸外與腸內營養學會指南中針對酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、急性肝功能衰竭及肝移植患者提出在營養支持起始階段即應每天給予微量元素和維生素以滿足機體需要［40］。中華醫學會腸外腸內營養學分會制定的指南推薦，肝病患者經口及腸內營養難以達到營養攝入目標時，應給予腸外營養補充［41］。
推薦意見：
需要營養支持的肝病患者經口飲食及腸內營養難以達到營養攝入目標時，推薦補充微量元素。
兒科患者
兒科患者處於生長發育的過程中，微量元素的需求量與成人有較大差異。2005年，歐洲兒科胃腸病與肝病營養學會和歐洲腸外與腸內營養學會共同制定了兒科患者腸外微量元素應用指南［42-43］。2010年中華醫學會腸外腸內營養學分會兒科學組也在《中國兒科腸內腸外營養支持臨床應用指南》中對微量元素補充的問題進行了推薦［44］。本共識以上述兩個指南為基礎，並結合近年更新的證據，對兒科腸外營養患者微量元素補充進行論述。
微量元素涉及酶活性和免疫反應，其缺乏可造成生長發育障礙或影響疾病治療效果。由於低出生體重兒出生後才能獲得足夠的物質儲存，同時又有快速增長的需求，因此發生微量元素缺乏的風險很高［45-46］。
腸外製劑液易受重金屬污染，長期腸外營養患兒應進行密切監測［47］。已經存在腎損害的患兒可能無法排出鉬、鋅和鉻，也應密切監測，並應視情況減少或停止輸入複合微量元素［48］。存在膽汁淤積的患兒應密切監測銅蓄積或中毒。
1．鉻：接受腸外營養的患兒，每天攝入鉻的劑量為0.2 μg/kg（上限為5 μg/d），但因腸外營養配製過程中普遍存在鉻污染，多數情況下即使不額外添加含鉻製劑，在配製過程中帶入的鉻已能滿足機體需要量［49］。
2．銅：接受腸外營養的患兒，若不存在膽汁淤積問題，可按照每天20 μg/kg補充銅［44］。燒傷、胃腸道丟失大量液體的兒童，銅也相應丟失，表現為其血漿總銅和銅藍蛋白降低。此類患者每天銅需要量可能超過20 μg/kg，可根據血漿銅和銅藍蛋白水平將補充量增加為每天30～35 μg/kg［50-51］。需指出的是，對於需要長期接受腸外營養的患兒，補銅應在常規監測血銅和銅藍蛋白的前提下進行個體化調整。
3．碘：對於接受腸外營養的患兒，建議每天的碘劑量為1 μg/kg［47］。
4．錳：錳是包括線粒體超氧化物歧化酶在內數種酶的組成成分，並且能激活其他酶，如水解酶、激酶和轉移酶。腸外營養高錳攝入可能導致膽汁淤積或其他肝功能障礙［52-54］。由於很多患兒的錳沉積於中樞神經系統並不表現出陽性癥狀，因此對於接受長期腸外營養的患兒應定期監測血錳濃度。考慮到高錳的危害，建議每天錳攝入量≤1.0 μg（0.018 mmol）/kg（最多50 μg/d），並定期檢查神經系統。
5．鉬：目前尚無嬰兒鉬缺乏的報道。但低出生體重兒可能存在鉬缺乏風險［55］。而鉬過量則會干擾銅代謝。一些學者認為，低出生體重的新生兒每天靜脈注射鉬1 μg/kg（0.01 μmol?kg－1?d－1）可滿足需求。嬰兒和兒童的推薦劑量為每天0.25 μg/kg（最高5.0 μg/d）。
6．硒：硒是抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶的必需成分。新生兒期硒缺乏會造成早產兒各種併發症風險增加（如支氣管肺發育不良、視網膜病變）［56-59］。美國和歐洲乳母的母乳中硒含量為6～28 μg/L，平均每天攝入量為2.5 μg/kg，約有80%能夠被吸收［53］。國內的調查結果顯示，中國乳母的母乳中硒含量為8～18 μg/L［60-61］。推薦接受腸外營養的嬰兒和兒童常規按照每天1～3 μg/kg的劑量補充硒，同時注意監測血硒水平。早產兒（特別是極低出生體重兒）每天的攝入量可能需要達到推薦量的2倍。
7．鋅：鋅廣泛參與能量、蛋白質、碳水化合物、脂質和核酸的代謝，是促進機體組織增長的重要元素。接受腸外營養的患兒尿鋅排出量大於接受腸內營養或正常經口攝食的患兒［62］。對年齡3個月的嬰兒每天靜脈滴注100 μg/kg的鋅，兒童每天補鋅量為50 μg/kg（≤5.0 mg/d）［63］。
8．鐵：目前兒科腸外營養中鐵的最佳推薦量尚無明確結論［42］。經腸外途徑給予的鐵製劑繞過了胃腸吸收的穩態控制，如果供給過量可能導致中毒，目前已有長期接受腸外營養的兒童發生鐵過量蓄積的報道。針對1～18歲長期腸外營養並接受靜脈補鐵的患兒進行的隊列研究結果顯示（鐵攝入量為硫酸亞鐵每天100 μg/kg，隨訪43個月），12例出現血漿和肝臟鐵超載跡象，8例鐵蛋白濃度>800 μg/L（5例>1 100 μg/L），且鐵超載量與腸外營養持續時間相關［64］。肝細胞或庫普弗細胞中鐵沉積在鐵蛋白濃度較高的兒童中最為明顯［64］。因此，可以通過定期測量血清鐵蛋白監測接受長期腸外營養兒童的鐵狀態，如果鐵蛋白濃度升高則需減少補充量。當鐵蛋白濃度達到500 μg/L時應減少補充量，達到1 000 μg/L則完全停止補充，但上述標準可能僅存在微小的安全界限。
兒童靜脈滴注鐵的併發症相關研究很少。有報告顯示，在2 h內靜脈滴注15 mg/kg鐵葡聚糖的14例患兒並未出現不良反應，其中2例患兒接受250～500 mg鐵靜脈滴注，滴注速度為100 mg/min；5例早產兒接受鐵葡聚糖治療，劑量為每天10～450 μg/kg［65］。在接受靜脈鐵補充的極低出生體重兒的類似研究中，採用每天200～250 μg/kg劑量治療未發生併發症［66-68］。鐵與腸外營養的兼容性尚不明確。三價鐵葡聚糖可使脂肪乳劑不穩定，不能添加到脂肪乳或全合一混合溶液中。兒童需要腸外營養時，鐵補充的啟動時機應基於潛在的發病率、之前的手術干預和潛在的失血。接受腸外營養鐵補充的兒童應強制性監測鐵水平，以避免鐵超載的發生。
9．氟：對於接受腸外營養的兒童，建議每天的氟劑量為57 μg/kg［47］。
早產兒腸外營養微量元素推薦量見表3。
推薦意見：
1．新生兒及兒科接受腸外營養支持的患者應補充微量元素，以避免發生微量元素缺乏並影響生長發育。
2．對長期腸外營養的患兒應密切監測體內重金屬水平。
3．鑒於新生兒和兒童腸外營養用藥的特殊性和安全性考慮，臨床應使用嬰幼兒和兒童專用的微量元素補充製劑。
關注多種微量元素製劑劑量
近年來，腸外營養配製過程中外源性重金屬污染成為普遍關注的問題。歐洲和美國的指南中均提到，在成人患者配製全合一混合溶液時，應適當下調某些微量元素的劑量。美國腸外與腸內營養學會建議將多種微量元素製劑中錳的補充量下調到55 μg/d，將銅攝入量下調為0.3～0.5 mg/d，而鉻攝入目標量可降低為0.14～0.87 μg/d。同時，鑒於配製過程中鉻污染的普遍存在，美國腸外與腸內營養學會進一步建議多種微量元素生產廠家或應考慮從其產品中去除鉻，推薦臨床使用不含鉻的微量元素靜脈補充製劑。兒科患者同樣需要注意腸外營養配製過程中外源性重金屬污染問題，對其劑量的調整，請參見本共識前述「兒科患者」一節。
參與本共識討論和撰寫的專家名單
參與本共識討論和撰寫的專家名單（以姓氏筆畫為序）：於健春（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院）、王鳳安（河北醫科大學第二醫院）、王為忠（空軍軍醫大學西京醫院）、王新穎（南京軍區南京總醫院）、韋軍民（北京醫院）、石漢平（北京世紀壇醫院）、田偉軍（天津醫科大學總醫院）、田字彬（青島大學附屬醫院）、朱明煒（北京醫院）、伍曉汀（四川大學華西醫院）、江華（四川省人民醫院）、湯慶婭（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）、許媛（北京清華長庚醫院）、李寧（南京軍區南京總醫院）、楊樺（陸軍軍醫大學新橋醫院）、吳國豪（復旦大學附屬中山醫院）、吳健雄（中國醫學科學院腫瘤醫院）、遲強（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、張有成（蘭州大學第二醫院）、陳偉（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院）、陳蓮珍（中國醫學科學院腫瘤醫院）、陳鄢津（天津南開醫院）、周業平（北京積水潭醫院）、孟慶華（首都醫科大學附屬北京佑安醫院）、秦環龍（同濟大學附屬第十人民醫院）、曹偉新（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、康維明（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院）、韓春茂（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、蔡威（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）
執筆專家：於健春、陳偉、江華、康維明、王新穎、楊樺、朱明煒、曹偉新、陳蓮珍、湯慶婭、陳鄢津、王鳳安、孟慶華
（參考文獻略）
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