超級細菌爆發？發現可對抗多種抗生素的新型致命細菌

北京時間3月13日消息，據國外媒體報道，美國埃默里大學在本周發表的一篇關於美國病人的報告中表示，研究人員近日首次發現了一支可對抗多種抗生素的致命細菌菌株，就連被視為「最後防線」的粘菌素也對其奈何不得。

這種狡詐多端、危險莫測的細菌屬於一種對碳青黴素烯類抗生素（carbapenem）具抗藥性的克雷伯氏肺炎菌，簡稱CRKP，對目前已知的所有抗生素均有抗藥性，包括被稱為最後防線的碳青黴素烯類抗生素。該細菌往往潛伏在醫院中，可入侵尿道、血流和軟組織。它也是臭名昭著的抗碳青黴素烯類抗生素腸內桿菌（簡稱CRE）的一種，致死率高達50%，且近年來在世界各地迅速蔓延。美國疾控中心2013年的一項報告估計，美國每年有超過9300例CRE細菌感染，約導致600人死亡。美國疾控中心和世衛組織均將CRE細菌列為威脅公共健康的主要抗藥性細菌之一，需要採取「緊急和積極行動」。

在本周之前，我們對CRKP類細菌的了解僅限於此。

但在此次新研究中，埃默里大學的研究人員從亞特蘭大的患者尿液中分離出了兩類新的CRKP細菌，對粘菌素竟然也有耐藥性。但人們並不理解其中的機制。在標準臨床試驗剛開始時，它們似乎在抗生素麵前表現得很脆弱。但隨著實驗不斷深入，細菌接觸的抗生素越來越多，科學家發現它們其實可以存活下來。小鼠受這兩類細菌感染後，粘菌素治療無效，最終死於細菌感染。而感染了普通CRKP細菌的小鼠則在使用粘菌素後逃過一劫。

目前還沒有證據顯示，CRKP細菌感染患者後，會在治療過程中神奇地突然產生對粘菌素的抗藥性。但微生物學家戴維·維斯（David Weiss）等研究作者認為，這也許是因為證據難以收集，並且目前我們掌握的數據足以引起關注。研究人員總結道，該研究結果「就CRKP細菌感染中一種令人擔憂、但關注不足的現象敲響了警鐘，強調了尋找更加敏感和準確的診斷方法的重要性。」

死亡謎團

維斯在採訪中強調，CRKP細菌「對『最後防線』藥物的強大耐藥性尤其令人擔憂」，粘菌素就其中一種，「有些患者原本還有可能被治癒，如今他們的選擇卻已所剩無幾。」

此外，等CRKP感染患者到了需要使用粘菌素的階段，他們往往已經病入膏肓。此時醫生往往會儘可能多用抗生素，因此很難判斷細菌是否對粘菌素具有耐藥性，難以進行臨床研究。「我不是說，如果是我的話就不會用一大堆抗生素，」維斯表示，「但要證實粘菌素耐藥性是否為一項潛藏的隱患，就要只用粘菌素才行。」

但在實驗室中，研究人員便能夠充分研究該細菌的多重耐藥性。作為埃默里大學抗生素耐藥性研究中心主任，維斯研究多重耐藥性已有數年，但該現象仍是一大未解之謎。

微生物學家從患者身上分離出菌株後，便會將其置於培養皿中進行培養，最終獲得基因完全相同的菌落，其中所有細菌對某種特定抗生素的敏感性或承受力均相同。換句話說，如它們對抗生素敏感，小劑量的抗生素即可殺死整個菌落；而如果這些細菌能夠承受較大劑量，整個菌落都將具有耐藥性。耐藥性的強弱呈譜系分布，但判斷某菌株是否有耐藥性往往有標準可循。也就是說，如果整個菌落能夠承受濃度為「X」的某種抗生素，即被視為有耐藥性。

但多重耐藥性細菌並不遵循這些規則。在標準診斷測試中，整個菌落也許均表現出抗生素敏感性。但在更高級的測試中，研究人員卻發現了具有耐藥性的次級菌落。通常情況下，這也許說明菌落中混入了一些具有耐藥性基因的細菌，但事實上，這些次級菌落的基因竟與其它對抗生素敏感的細菌基因完全相同。它們是其它細菌克隆的產物，但出於某些原因，對抗生素的耐葯程度居然如此懸殊。

神秘的微生物

這就是維斯和同事們分析從CRKP臨床患者身上分離出的細菌時出現的情況。對這些細菌耐藥性的標準測試顯示，濃度為0.5 μg/mL的粘菌素即可殺死整個菌落，說明其對這種抗生素敏感。但進一步實驗發現，有千分之一的細菌能夠承受濃度為2μg/mL的粘菌素，更有1百萬分之一的細菌能夠承受100μg/mL的濃度。

在粘菌素中培養菌落時，具有耐藥性的次級菌落便會佔據上風、將不具耐藥性的細菌取而代之；但如果用營養物質培養菌落，整個菌落便會恢復對抗生素的敏感性，除了仍有千分之一的細菌仍具有耐藥性。研究人員還對兩種細菌的基因進行了測序，結果發現兩種基因完全相同。

維斯指出，雖然兩種細菌的基因一模一樣，但激活基因的方式則有所不同。不過人們尚不清楚產生該現象的方式和原因。維斯和同事們猜測，某種特殊的感覺系統也許是耐藥性之謎的關鍵。該系統的信號傳導機制分為兩部分：細菌細胞膜中嵌有一種蛋白質，能夠對部分環境信號做出反應，進而將信號傳遞給細胞內部的另一蛋白質，後者能夠根據不同情況激活或「關閉」基因。

在部分具有耐壓性的次級菌落中，該系統似乎處於開啟狀態。而研究人員利用基因工程技術破壞其它具有多重耐藥性的細菌中的系統後，這些菌落便失去了神秘的耐葯能力。

目前尚不清楚該系統控制的是哪些基因，但證據顯示，這種基因上的小改動能夠讓細胞外膜所帶負電荷減少，從而使粘菌素失效。粘菌素帶正電荷，若細菌細胞膜帶負電荷，便會被粘菌素破壞。不過確切機制和細菌的防禦系統仍然尚不明確。

「我認為目前我們對抗生素的態度已經變成『這種不起效了嗎？沒關係，我們再用另一種就是了』。」維斯指出，「由於我們有很多備選項，對細菌耐藥性的研究一直缺乏緊迫性。但如今備選項已經越來越少，人們對此的關注程度也越來越高。」

總的來說，「我們不知道的還有很多。」他強調了對研究資金的需求，「但我們已經在著手研究了。」

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