Cancer Cell：科學家有望開發出治療惡性黑色素瘤的新療法

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近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Cell上的研究報告中，來自德國的科學家通過研究表示，通過重新激活抑制腫瘤細胞分裂的保護性機制或許能夠有效阻斷惡性黑色素瘤的生長，文章中，研究人員利用一種化學製劑來阻斷負責擦除DNA上標記的關鍵酶類，相關研究發現或有望幫助研究人員後期開發治療黑色素瘤的新型聯合療法。

圖片來源：AG Clemens A. Schmitt, MDC/Charité

細胞衰老（cellular senescence）是細胞最終停止分裂的狀態，其能夠抑制突變的細胞轉化成為腫瘤組織，這種天然保護性機制能夠促進細胞進入一種類似冬眠的狀態，同時其還受到了DNA所纏繞的蛋白質結構元件上表觀遺傳學標記的控制，這些標記能夠控制DNA編碼的遺傳信息被使用的方式，然而如今研究人員發現，癌細胞能夠通過一種未知的機制來促進這些表觀遺傳學標記失活。

研究者表示，在癌細胞中，這些重要的表觀遺傳學標記能被脫甲基酶擦除，而對這些酶類進行遺傳學或藥理學的抑制就會重新開啟細胞的保護性機制。

脫甲基酶阻斷劑能夠抑制惡性黑色素瘤

文章中，研究人員對來自黑色素瘤患者將近500份組織樣本進行研究，在大約三分之一的樣本中，研究人員都發現脫甲基酶的產生明顯升高了，而這種脫甲基酶能夠有效阻斷機體的保護性機制；在黑色素瘤細胞培養物及惡性黑色素瘤小鼠和斑馬魚模型中，研究人員通過遺傳學方式修飾了這些酶的活性，同時利用化學製劑靶向作用並阻斷這些酶的功能，從而就會誘發細胞進入衰老階段而停止繼續分裂生長。

當對來自小鼠機體的黑色素瘤樣本進行調查時，研究者發現，一旦細胞的衰老過程被藥物再度激活後，免疫細胞就會遷移到腫瘤組織，如果不實用動物模型的話，研究人員是不可能得出這些研究結果的。

衰老能夠促進癌細胞進入冬眠狀態

和程序性細胞死亡一起，細胞衰老同樣也是機體有效抵禦癌症的一種重要過程，這種保護性的機制能夠表觀遺傳性地修飾調節細胞分裂的基因進行表達，甲基轉移酶能夠標記DNA所纏繞的組蛋白，這些標記就能使得組蛋白附近的部分DNA失活，文章中研究人員對能夠中和上述過程的兩種不同的脫甲基酶進行了調查，其能擦除組蛋白標記的能力就能夠使得這些酶類對於控制和抑制細胞衰老變得非常重要。

篩選潛在的組合性療法

由於能夠抑制腫瘤進一步生長，因此細胞衰老非常重要，而且其還是科學家們開發新型癌症療法的有效靶點，而其功能並不僅僅局限於癌症領域的研究；研究者Clemens Schmitt認為，在細胞衰老過程中觀察到免疫細胞向腫瘤組織的遷移或許對於開發新型癌症組合性療法至關重要，我們認為，脫甲基酶阻斷劑和靶向免疫療法的組合使用或許能夠非常有效的阻斷癌症進展。

這些研究發現對於有效治療黑色素瘤，尤其是對化療反應較差的癌症非常重要，目前研究人員希望通過更為深入的研究來闡明在臨床試驗中免疫療法如何結合細胞衰老誘導療法更好地發揮抗癌作用。

原始出處：

Yong Yu, Kolja Schleich, Bin Yue, et al. Targeting the Senescence-Overriding Cooperative Activity of Structurally Unrelated H3K9 Demethylases in Melanoma. Cancer Cell (2018) doi:10.1016/j.ccell.2018.01.002

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