HCV感染患者肝細胞肝癌並發接受DAAs治療期間意外發生HCC或病毒學反彈

目前慢性丙型肝炎的治療無論在臨床試驗還是現實世界應用中都取得了很高的成功率。病毒學反彈僅在少數晚期肝硬化的患者中出現，與之相關的預測因素仍尚不明確。

近來有研究發現，接受直接抗病毒藥物（DAAs）治療的HCV患者在肝細胞肝癌治療結束後發生病毒學反彈[1-2]。而來自其他研究者的數據則顯示DAAs治療和HCC複發之間並無相關性[3]，因此這一結論仍具有爭議性。除此之外，我們還得關注這個問題所隱藏的另一面，就是在治療期間HCC的發生可能也阻礙了DAA獲得持續病毒學應答（sustained virologic response, SVR），但該現象仍缺乏報道。

本研究中我們報道了5例在DAAs治療期間或在完成療程後不久即發生HCC，並且在治療結束（end of treatment, EOT）後出現病毒學反彈的病例。我們對這一臨床現象的可能機製做出了相關解釋。

2015年1月1日至2016年5月31日期間，共155例接受DAAs治療的初治HCV感染肝硬化患者，其中5例患者在治療開始後6個月內確診發生HCC。發生和未發生HCC患者的年齡、性別和治療前HCV RNA水平無顯著性差異（Welch』s t檢驗 p>0.05），然而發生HCC的患者的肝臟病變更嚴重。尤其是HCC患者中Child B肝硬化的比例更高（2/5=40%vs. 8/150=5.3%；Fisher』s精確檢驗P=0.034），肝臟硬度值更高（32.8 [IQR:28.9-35.5]vs. 20 [14.5-26.3]；P=0.01）並且血小板水平更低（62 [62-71] vs. 105 [75-147] *103/mm3，p = 0.04）。

所有確診HCC的患者在治療結束後均發生了病毒學反彈：3例患者在第4周即出現早期病毒學反彈，另外2例雖然在第12周實現持續病毒學應答，但仍分別在治療結束後24周和36周後出現病毒學反彈（表1）。在剩餘的150例未發生HCC的肝硬化患者中，有12例出現病毒學反彈，其中9例患者或接受了次選方案（如基因3型患者在達卡他韋上市前接受索磷布韋聯合利巴韋林的治療），或早期中斷治療。剩餘3例治療方案合理的患者，2例在第4周即出現早期病毒學反彈，1例在治療結束後24周出現病毒學反彈，但該患者治療第12周的數據缺失。所有出現病毒學反彈的患者HCV基因型與治療開始前的檢測結果一致。

儘管例數較少，HCC患者的病毒學反彈發生率仍顯著高於無HCC的患者（100% vs. 8%；Fisher』s精確檢驗P

有意思的是，未發生HCC的患者中，有5例既往診斷為HCC，並在接受DAAs治療前已成功接受了手術切除、局部消融（射頻）或化療栓塞治療。所有5例患者與發生HCC患者的肝臟病變程度相當，在DAAs治療後均實現了SVR。

該研究表明接受DAA治療的肝硬化合併HCC患者有著較高的病毒學反彈發生率，其原因尚不明確。

?有假設認為細胞結構的破壞和HCC病灶的血管形成會干擾DAAs的滲透，從而為HCV的複製提供了庇護並增加了治療後的病毒反彈。另一個對DAA療效下降的解釋為HCC細胞中膜轉運蛋白表達減少，例如膜轉運蛋白OATP1B1在肝細胞攝取DAAs中發揮關鍵作用[4-5]。此外，免疫控制受損也可能與病毒學反彈相關。

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?上述機制都需要進一步的研究來證實，本研究結果也需要在更大型的DAAs治療真實世界隊列中進行驗證。如果得到證實，該研究結果可以立即應用於臨床，有助於治療時機和療程的臨床決策制定，尤其是對正在等待肝移植的HCC患者，可以提高HCC治癒後的HCV清除率或在HCC治療期間延長抗病毒治療療程。此外，考慮到在5例出現病毒學反彈的HCC患者中有2例發生在治療結束後12周，需要延長對血清HCV-RNA的隨訪期。另一方面，HCV病毒學反彈患者中的HCC高發病率（29%）提示在病毒學反彈發生時需要對患者進行更密集的檢查，以避免漏診HCC。

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（參考文獻略）

引證本文：

喻一奇,張文宏.HCV感染患者肝細胞肝癌並發接受DAAs治療期間意外發生HCC或病毒學反彈.

肝臟，2017，12：1083-1084

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