李永樂：從抗血小板藥物研究到臨床應用——PHARMCLO研究與TREAT研究解讀

第67屆美國心臟病學會年會（ACC2018）於3月10日-12日在美國奧蘭多舉行。本次會議公布了多個抗血小板藥物相關研究結果，抗血小板藥物的應用也一直是臨床醫師關注的焦點。會議期間，《門診》雜誌特別邀請了前來參會的天津醫科大學總醫院李永樂教授，結合本次會議中發布的PHARMCLO研究和TREAT研究，分享抗血小板藥物的研究進展和臨床應用經驗。

Q：多項研究表明在氯吡格雷藥物反應的個體差異中，遺傳因素起到了重要作用。由此引發氯吡格雷藥物基因組學在其抗血小板治療中作用的廣泛關注。CYP2C19在氯吡格雷的體內代謝中發揮重要作用，但美國ACCF/AHA不推薦常規檢測CYP2C19基因型，僅推薦在高風險患者中檢測，推薦級別為Ⅱb類，請問李教授，您認為其主要原因是什麼？

李永樂教授：細胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因在氯吡格雷的代謝轉化過程中起關鍵作用。CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因通過影響酶的功能使氯吡格雷的活性代謝產物減少，從而減弱氯吡格雷對血小板的抑制作用。與此相反，CYP2C19*17功能獲得等位基因可以使氯吡格雷活性代謝產物增加，從而增強氯吡格雷對血小板的抑制作用。這種基因多態性所導致的血小板反應性差異與臨床轉歸的關係受到廣泛關注，進行了很多回顧和觀察性研究，但研究結論並不一致。

用CYP2C19基因分型指導抗血小板治療是否能夠降低主要心血管事件的發生一直存在爭議，加之缺乏高質量的RCT研究，因此目前指南並不推薦常規檢測CYP2C19基因型，僅在高風險患者中可以考慮使用。

Q：在本屆ACC會議中發布的PHARMCLO研究，闡述了採用藥物基因組學方法選擇ACS患者抗血小板方案的相關內容。能否請您進行研究結果解讀？該研究是否為臨床中藥物基因組學的應用提供了進一步依據？您認為藥物基因組學臨床應用的未來展望如何？

李永樂教授：PHARMCLO試驗是一項在ACS患者中應用藥物基因組學方法指導抗血小板治療的前瞻性、隨機多中心研究。該研究在個體化用藥方面進行了探索，比較了基於患者基因分型與臨床特徵的選擇性抗血小板治療方案與單獨基於臨床特徵選擇藥物的標準治療方案之間臨床結局的優劣。該研究在入選了約預設樣本量的1/4後因藥物基因組明顯優於標準治療組，倫理委員會提前終止了試驗。入選的888例因ACS入院的患者被隨機分配到標準治療組與藥物基因組。隨訪12個月的主要終點在藥物基因組有71名患者發生（15.9%），而標準治療組有114名患者發生（25.9%），相對風險下降了42%，（P

PHARMCLO研究是首個公布的氯吡格雷藥物基因組學多中心RCT研究，為個體化抗血小板治療提供了新的證據。首先該研究使用了多基因測序的方法，包括ABCB1，CYP2C19*2和CYP2C19*17，這可以更全面地反映氯吡格雷在體內的代謝狀況。其次，入選人群均為ACS患者，這些患者需要快速臨床決策，以確定抗血小板治療方案，該研究使用了床旁基因檢測設備，在70分鐘內獲得基因分型結果，為臨床解決基因分型報告時間延遲問題提供了寶貴經驗，這將進一步推進氯吡格雷藥物基因組學在臨床的廣泛應用。第三，研究者使用基因組學結果和臨床特徵相結合的方法來確定抗血小板治療方案，這更加合理並有利於臨床實踐，畢竟非遺傳因素也對血小板的反應性有重要影響。第四，該研究入選了更多高齡患者，平均入選年齡70.9歲，其中80歲以上患者佔28.4%，為老年患者藥物基因組學的應用提供了證據。另外，因該研究被提前終止，其研究結果需大樣本RCT進一步確認。目前還有兩項針對氯吡格雷藥物基因組學的較大規模RCT研究（Popular Genetic Study，n=2700 STEMI+PCI；TAILOR－PCI Study，n=6000，PCI）仍在進行中。這些試驗將為氯吡格雷藥物基因組學提供更多證據，我們對氯吡格雷藥物基因組學的認識也將更加清晰。

藥物基因組學是基因組醫學領域的前沿學科，是精準醫療的重要體現，也是醫學進步的標誌之一。在可以預見的未來，藥物基因組學將會出現更多的臨床應用證據和使用經驗，心血管醫生應該深入學習和理解相關知識和進展，逐步將藥物基因組學合理應用到臨床實踐中，以實現更加合理的個體化治療。

Q：抗血小板藥物選擇是臨床醫師持續關注的熱點。本屆ACC會議中發布的TREAT研究，比較了STE-ACS溶栓患者應用替格瑞洛/氯吡格雷的效果。能否請您從研究設計與研究結果方面對該研究進行評價？

李永樂教授：TREAT研究是首個大型、國際多中心評價替格瑞洛在STEMI溶栓患者中安全性和有效性的RCT研究。該研究在五大洲的10個國家入選了3799例接受溶栓治療的STEMI患者。患者被隨機分配服用替格瑞洛或氯吡格雷，在初始負荷劑量後繼續服藥12個月，以TIMI出血分級標準評估兩組30天主要出血事件的發生率。結果顯示30天TIMI嚴重出血發生率在替格瑞洛組為0.73％，氯吡格雷組為0.69%，兩組之間沒有統計學顯著差異。

因此，該試驗符合其主要終點，表明在小於75歲的STEMI溶栓患者中替格瑞洛在30天TIMI嚴重出血方面並不劣於氯吡格雷。該研究結果與以往研究評估替格瑞洛安全性的結果一致。這個研究與以往研究之間的一個主要區別是受試者正在接受溶栓治療， 提示替格瑞洛可以在75歲以下的患者中可安全地與溶栓藥物聯合使用。

Q：TREAT研究針對進行溶栓的ACS患者人群。那麼，請問溶栓與否對於ACS患者的抗血小板藥物選擇有怎樣的影響？該研究結果為臨床中抗血小板藥物選擇帶來了哪些啟示？

李永樂教授：STEMI溶栓治療最常見的併發症是出血，尤其是腦出血，是心血管醫生選擇溶栓治療時所必須面對的問題。為減少出血併發症，溶栓患者的抗血小板治療策略更傾向於保守，目前指南建議首先使用阿斯匹林聯合氯吡格雷治療，48小時後如行PCI可以考慮換成替格瑞洛或普拉格雷。TREAT研究顯示與氯吡格雷相比，服用更強效的替格瑞洛並未增加嚴重出血風險，為替格瑞洛在溶栓患者中應用提供了新的證據。但是，這並不意味著替格瑞洛比氯吡格雷更安全，因此在臨床實踐中我們始終應該根據患者的具體臨床情況審慎地權衡患者缺血與出血的風險，進行個體化選擇用藥。

李永樂

天津醫科大學總醫院

醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師

中華醫學會心血管病學分會青年委員會委員，中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組成員，中國生物醫學工程學會心律分會青年委員會委員，中國生物醫學工程學會心律分會醫學教育工作委員會委員，天津市心臟學會常委、理事，天津市心臟學會心律學專業委員會副主任委員，天津市醫學會心電生理與起搏分會委員。中國介入心臟病學雜誌編委。2013年在澳大利亞墨爾本Epworth Richmond醫院做訪問學者。天津醫科大學總醫院十佳醫生。主要工作方向為冠心病介入診療、心臟起搏和高血壓基礎與臨床。

--報道由中國心血管健康聯盟與「門診新視野」共同發布

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