深度長文！細胞自噬在健康和疾病中的作用

N.R.FULLER, SAYO-ART LLC

細胞自噬的發現

上世紀50年代中期，聖路易斯華盛頓大學醫學院的Sam Clark Jr.通過電子顯微鏡觀察新生鼠腎，並發現了他以前從未見過的東西。正如他後來所描述的那樣，在腎細胞的細胞質內似乎存在膜結合結構。有趣的是，這些結構似乎含有改變的線粒體。

在Clark發表觀察結果後不久，幾位獨立的研究人員支持了這一發現。其中包括阿爾伯特愛因斯坦醫學院的Alex Novikoff，並使用了細胞溶質體（cytolysome）這一術語來描述這些結構。 他和他的同事Edward Essner在1962年寫到：「細胞質在液滴中找到了方向，顯然正在消化過程中。」

這也就是今天所說的宏自噬（macro-autophagy），這個詞來源於希臘語「auto」，意思就是「自我」，「phagein」意思是「吃」。在自噬過程中，細胞以一種受調控的方式消耗自身的部分。

自噬的標誌是一種稱為噬菌體的瞬時雙膜結構的形成。與分泌物運輸囊泡相反的是，它從一個細胞器中分離出來，其中的底物已經被包裹在裡面，噬菌體在其組裝過程中獲得了底物。可能在細胞質中形成獨立的結構，也可能與細胞器（如內質網）接觸。吞噬泡（phagophore）不斷擴大，在底物容量方面提供了巨大的靈活性。隨著它的擴張，會隔離細胞質組分，包括蛋白質，脂質，甚至整個細胞器。一旦其有效載荷得到保證，吞噬細胞就會關閉並成熟為一種自噬體，然後將被隔離的底物封閉在這個隔間的腔內。然後，自噬體通過膜融合將底物送到真菌和植物的溶解室，以及在後生的溶酶體中進行降解和循環利用。這就是半個多世紀前引起了Clark和Novikoff注意力的自噬體。

今天，自噬被認為是維持細胞穩態的關鍵過程，也是對等壓力源的反應，如營養缺乏，這可能會危及細胞的生存。當細胞接觸到這些壓力源時，原本在低水平發生以平衡生物分子的恆定合成的自噬，就會被大幅度上調。這種上調會增加了細胞的吸收和降解，將大分子釋放回胞質中以驅動必須的代謝反應併產生能量。

在正常和壓力條件下，自噬對細胞健康的貢獻，意味著這種嚴格調控和精確協調過程的重要生理和病理作用。事實上，自噬在哺乳動物的發育過程中被發現是有用的。此外，最近的研究發現自噬是各種疾病和病症的重要調節器。探索自噬在發育和疾病中的參與，對於更全面地了解這一途徑的作用至關重要，並且可能對保持健康或治療疾病有影響。

自噬機制

細胞中的一些分解代謝途徑分解大的分子。值得注意的是，一種叫做泛素蛋白的小蛋白質與另一種細胞蛋白的結合——通常是連續添加泛素蛋白來生成聚類蛋白鏈——可以標記蛋白質降解，從而導致氨基酸的釋放。其他生物聚合物（如碳水化合物和脂質）也存在類似的降解機制。

那麼，自噬的獨特之處在哪裡呢？答案在於自噬體大小和底物選擇的靈活性。自噬可促進大量的底物降解，使細胞能夠快速高效地在各種營養不足的情況下產生可循環的基本建築材料。此外，自噬是能夠降解整個細胞器的唯一途徑，無論是隨機或以有針對性的方式進行 - 這是真核細胞複雜環境內維持平衡狀態的關鍵過程。

自噬受到嚴格的調節，以確保只有在需要時才會加速，然後及時地進行。細胞的中心代謝感測器TOR複合體1（哺乳動物中的TORC1或MTORC1），對氨基酸和生長因子的可用性很敏感，並且當這些成分豐富時抑制自噬誘導。當細胞缺乏這些分子時，TORC1 / MTORC1失活，促進自噬的增加。與此同時，其他分子調控器監測細胞的各種營養狀況，如葡萄糖，或以ATP的形式提供能量，當這些營養物質或代謝產物達到極低的水平會觸發自噬。

一旦啟動自噬，多個自噬相關蛋白(Atg)蛋白協同作用，以協調噬菌體的形成和自噬的後續步驟。

儘管目前科學家們對自動吞噬的整個過程已經很清楚了，但這個領域仍在努力尋找和適應許多缺失的謎團。例如，對自噬體的膜的供體沒有具體建立。同樣，我們也不能完全理解噬菌體擴張是如何被調控的，或者是什麼決定了自噬的發生頻率。當我們認為許多類型的自噬是高度選擇性的，並且這些過程的啟動和調節仍然是神秘的，就會出現更多的問題。進一步了解這些選擇途徑至關重要，因為它們與胚胎髮育、健康成長和人類疾病密切相關。

自噬在發展

上世紀70年代末，紐約聖約翰大學的Richard Lockshin和他的同事們證明了這一點。在昆蟲的蛻變過程中發生了吞噬作用。10年半之後，研究人員發現，在自噬中有缺陷的突變酵母菌細胞不會產生孢子。這是自噬可能在機體發育過程中起作用的第一個提示，但直到最近才有研究者開始闡明這一過程對後生動物的細胞分化和發育的貢獻。

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在過去的15年中，研究人員已經證明，在哺乳動物早期胚胎髮生過程中，非選擇性自噬(主要是飢餓反應)也是必需的自噬對於卵母細胞重編程後受精可能至關重要。當胚胎自身的基因組接管時，卵母細胞帶有母體衍生的mRNA和蛋白質，蛋白質在卵子與精子融合後被降解，合子分裂成兩個細胞。這種從母體到胚胎控制的轉變可能至少部分取決於自噬。

自噬也是胚胎到新生兒的轉變的必要條件。事實上，在小鼠的某些組織中，包括心臟，在出生後不久就會有大量的自噬現象發生。這種增加的原因可能是由於胎盤營養的終止而造成的暫時但嚴重的飢餓；自噬有助於釋放在這一時期生存所必需的氨基酸和能量來源。

選擇性自噬在胚胎髮育後也起著重要的作用。紅細胞的氧傳遞功能取決於大量的氧結合蛋白血紅蛋白的存在。為了滿足這一需求，前體網狀細胞必須清除大多數細胞器，使其成熟為紅細胞。網狀細胞通過線粒體自噬降解線粒體，這是一種選擇性自噬降解。靶向線粒體降解也發生在幾個後生動物物種的合子發育過程中，從而消除了父系線粒體，使得只有母體線粒體被遺傳。 2017年，得克薩斯大學西南醫學中心的Beth Levine及其同事確定了內部線粒體膜蛋白，它可以作為一種新型的線粒體受體，並表明這種蛋白質在清除秀麗線蟲的父系線粒體中起著至關重要的作用。

這些只是自噬在正常發育中扮演角色的一小部分。隨著生物體的成熟，這種循環途徑繼續保持細胞環境中功能性細胞器和基本生物大分子的健康平衡。進一步闡明自噬的作用，不僅在機理層面上，而且在生理結果方面，對於理解這一動態過程如何調節各個年齡段的生物體內的代謝平衡是非常重要的。

自噬失調

考慮到自噬在生理學中的作用，這一過程的失調與許多病理學有關，從感染性疾病到神經退行性疾病再到癌症，都是不足為奇的。了解自噬與疾病之間的關係對於設計有效的治療干預措施至關重要。

1984年，弗吉尼亞理工大學獸醫學院的Yasuko Rikihisa發表了第一份自噬誘導感染的報告，他表示，在哺乳動物的細胞中孵育出了一種能引起多種蜱傳疾病的立克氏菌，引發了自噬體的形成。然而，直到最近，研究人員才開始了解真核細胞是如何使用一種選擇性自噬的方式來消滅入侵的病原體。異食癖是由細菌表面蛋白的泛素化引起的，這種蛋白被泛素結合的自噬受體所識別，這種受體可以通過噬菌體來促進病原體的隔離。

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在這種情況下，自噬與先天免疫系統的組分協同工作，如Toll樣受體（TLRs）。 TLR介導最初對病原體的識別，隨後的TLR信號促進炎症，並可能刺激自噬，至少在一定程度上是通過修飾自噬受體實現的。儘管炎症是在感染部位招募免疫細胞的必要步驟，炎症反應的擴展可能對組織有害。來自日本大阪大學的Shizuo Akira實驗室的研究顯示，失去了自噬蛋白ATG16L1，導致小鼠體內促炎細胞因子的產生。這一發現表明，在免疫反應過程中，自噬不僅介導了病原體的清除，還可能限制炎症，以防止不必要的組織損傷。

最近，威爾康奈爾醫學院的J. Magarian Blander實驗室的研究發現，內質網的自噬是一種細胞應激反應途徑的重要組成部分，它是由活的革蘭氏陽性菌感染引起的。在此級聯反應中，自噬在受感染細胞的應激反應後，在動員一種有效的先天免疫應答方面起著重要作用，部分原因是引起感測器蛋白TMEM173/ st12的重新定位。

通過自噬調節免疫系統可能並不總是有益的。瑞士蘇黎世大學JanLünemann實驗室最近的一項研究表明，自噬機制的組分可能在加劇多發性硬化症（一種影響中樞神經系統（CNS）的自身免疫性疾病）中發揮作用。稱為樹突細胞的一類免疫細胞使用ATG依賴性吞噬作用來呈遞源自有髓鞘CNS駐留細胞降解的肽作為抗原。這些自身抗原促進自身反應性效應T細胞的激活，導致自身免疫性攻擊和進行性神經變性。

自噬的主要作用是細胞保護作用，它在一些神經退行性疾病如亨廷頓氏病(HD)和帕金森氏病(PD)中具有保護作用。劍橋醫學研究所的David Rubinsztein及其同事首先證明了自噬促進了聚集傾向性蛋白質的降解，如突變型HTT（亨廷丁），它是HD中的主要元兇之一。他們後來報告說，激活的自噬拯救了HD的蒼蠅和小鼠模型中的神經退行性表型。

在PD中，線粒體自噬的喪失已被確定為發病機制中的關鍵因素。儘管大多數PD病例是散發性的，但線粒體相關基因PINK1和PRKN的突變通常與家族性PD有關。 2016年，來自斯坦福大學醫學院王新南（音譯）實驗室的研究表明，散發性PD的病例也可能與線粒體自噬缺陷密切相關。這並不讓人意外，因為神經元嚴重依賴線粒體ATP的合成來進行能量密集型的過程，如動作電位的產生和傳遞，神經遞質轉運，以及突觸信號。因此，線粒體內穩態對正常的神經元功能至關重要。神經元通過有選擇性地去除受損的線粒體，而這些線粒體不僅在產生ATP的過程中效率低下，而且還會產生高水平的活性氧(ROS)，從而促進蛋白質和脂質氧化和DNA損傷，從而導致進一步的細胞功能障礙。 突變型線粒體缺失神經元的ros誘導死亡可能是PD發病機制的一個主要因素。

自噬也與癌症有關。1999年，Levine小組做出了具有里程碑意義的發現，即只有一個自噬相關基因Becn1功能性拷貝的小鼠表現出增加的腫瘤發生。然而，與自噬在阻斷腫瘤發生中的明顯作用相反，有證據表明自噬可以也促進惡性腫瘤的發展。自噬在癌症中所扮演的角色在一定程度上解釋了腫瘤生成與進展之間的關係。由基因不穩定性、代謝紊亂、線粒體功能障礙等應激因素促進癌基因轉化；自動吞噬作用抑制了這些壓力，從而抑制了腫瘤的形成。然而，一旦腫瘤形成，遊戲就會發生根本的變化。腫瘤內的細胞由於生長速度快和增殖速度快而增加了新陳代謝的需求，但是這些癌細胞並不是由脈管系統提供的營養物質。這些細胞部分通過上調自噬來滿足其代謝需要。

最近的研究表明，自噬在促進腫瘤進展中的作用不僅限於癌症本身的細胞效應，而且還延伸至調節腫瘤微環境。 2017年，來自奧斯陸大學的Tor Erik Rusten小組證明，在果蠅中，腫瘤微環境中的自噬增加促進了腫瘤的生長和侵襲。同樣，紐約大學Langone衛生學院Perlmutter癌症中心的Alec Kimmelman及其同事的工作也闡明了胰腺導管腺癌和與基質相關的胰腺星形細胞(PSCs)之間的相互作用。這項研究表明，腫瘤細胞促進PSCs中的自噬，刺激這些細胞產生代謝產物和基礎生物分子。然後腫瘤細胞捕獲並使用這些代謝物在其他營養貧乏的條件下存活和生長。

由於癌細胞依賴於自噬來維持生存，抑制這一過程是一項耐人尋味的抗腫瘤治療策略；然而，限制自噬可增加對感染和神經退行性疾病的易感性。治療性靶向途徑與自噬一樣重要，這並非易事。

前景展望

作為一個科學領域，自噬的研究正處於一個非常激動人心的時刻。儘管研究人員已經部分揭示了自噬引發、進展和調節相關的一些機制，但我們對自噬在發育和疾病中的作用的認識還處於早期階段，關於自噬相關蛋白的功能，還有更多的問題要解決。進一步認識到這一過程在病理生理學中所起的作用，有望找到治療的新途徑。

參考資料

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Eat Yourself to Live: Autophagy』s Role in Health and Disease

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