打造創新合成致死療法，新銳B輪融資2900萬美元

▎葯明康德/報道

日前，Cyteir Therapeutics公司宣布完成數額為2900萬美元的B輪融資。本輪融資由Venrock公司領投，已有投資者新基（Celgene）公司和新投資者Lightstone Ventures和DROIA Oncology Ventures也參與了本輪融資。Cyteir 公司是一家專精於開發通過靶向DNA 修復和合成致死 （synthetic lethal）機制來治療癌症和自身免疫疾病的創新療法的生物技術公司。本輪融資獲得的資金將用於推動該公司治療癌症的RAD51小分子抑製劑項目進入臨床期。Cyteir公司希望在2019年開始進行臨床試驗。

合成致死的概念是基於在多種癌症和自身免疫疾病中，被疾病影響的細胞與健康細胞相比攜帶更多的DNA損傷，因此它們更急迫地需要DNA修復來維持自身存活和生長。削弱疾病細胞的自我修復能力會導致它們無法修復DNA損傷，從而引發細胞死亡。已經獲得FDA批准上市的PARP抑製劑就是一個合成致死的例子，它通過抑制DNA修復功能，能夠有效殺傷因BRCA和其它基因變異導致同源重組DNA修復機制失常的腫瘤細胞。

▲關鍵DNA修復機制的精確靶向是癌症和自身免疫疾病合成致死療法的關鍵（圖片來源：Cyteir官方網站）

Cyteir公司的策略與其它利用合成致死機制開發創新療法的策略不同。像PRAP抑製劑這樣的合成致死療法的靶點是由於DNA突變造成某些基因功能缺失，而Cyteir公司研究的靶點是活化誘導胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID），在AID基因上出現的功能獲得性突變 （gain-of-function mutation）會導致細胞DNA損傷顯著增加。而這些功能獲得性突變只在腫瘤細胞或者自身免疫疾病細胞中出現。靶向獲得功能的合成致死策略可能有更廣泛的應用範圍，更小的副作用，並且伴隨診斷測試的開發更為容易。

Cyteir公司開發的創新藥物是針對RAD51的特異性小分子抑製劑。RAD51是一種能夠修復DNA雙鏈斷裂的蛋白。這些小分子抑製劑不會影響RAD51的活性，但是能夠干擾RAD51在細胞質和細胞核之間的運輸。RAD51通常被儲存在細胞質中，它們需要從細胞質中被轉運到細胞核內，才能修復AID造成的DNA損傷。在修復AID造成的DNA損傷後，RAD51會被運回到細胞質中儲存起來。在健康細胞中，細胞核中只有少量的RAD51, 但是AID陽性的腫瘤細胞或自身免疫細胞需要將大量RAD51從細胞質中運送到細胞核中進行DNA修復。Cyteir公司的臨床前研究表明，該公司開發的RAD51抑製劑在AID陽性腫瘤細胞中能夠高效而且有選擇性地抑制RAD51在細胞質和細胞核之間的運輸，在導致腫瘤細胞死亡的同時表現出很小的副作用。

「自從PRAP-BRCA之間的合成致死關係被發現以來我們還是首次看到像AID-RAD51這樣強力的合成致死關係。Cyteir公司資深而且經驗豐富的團隊開發的突破性創新合成致死療法可能為多種疾病患者帶來臨床效益。」 投資方代表、Venrock的副總裁Racquel Bracken 女士說。

Cyteir公司的首要目標是治療AID陽性患者出現次數頻繁的腫瘤和自身免疫疾病。AID過度表達在B細胞癌症中尤其突出，這些癌症包括淋巴癌、急性和慢性淋巴細胞白血病。Cyteir已經在多個癌症模型中證明了RAD51抑製劑的臨床前功效，該公司希望能夠在血癌和實體瘤中推廣RAD51抑製劑的應用。在自身免疫疾病方面該公司的首要目標是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）和多發性硬化症（multiple sclerosis）。

參考資料：

[1] Cyteir Therapeutics Secures $29 Million Series B to Advance Novel, Molecularly Targeted Therapies for Cancer and Autoimmune Diseases

[2] Cyteir Therapeutics 官網

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