用新方法擊敗癌細胞的生存

由於各種「生存策略」，一些癌症與化療或放療等常規治療相抗衡。但通過操縱細胞過程，科學家們現在已經找到了繞過癌症自我保護機制之一的方法。

自噬 - 希臘語中意為「自我吞噬」的術語 - 通常是細胞保持有序和功能的方式。

這是由於這樣的事實：當自噬被觸發時，細胞分解不再有用的元素並且「回收」材料以供再次使用。

該過程已被證明對癌細胞具有複雜的影響 ; 有時它有助於摧毀它們，但在其他時候它可以幫助它們茁壯成長。

癌細胞為了自身利益而使用自噬的一種方式是避免細胞凋亡或細胞死亡。

細胞凋亡和自噬都依賴於類似的機制來分解不再有用的細胞物質。但是，儘管細胞凋亡在整個過程中一直進行這種拆卸，最終導致細胞死亡，但在自噬過程中，通過回收一些細胞物質推遲了死亡。

在很多情況下，研究人員發現化療和放療可以增加癌細胞自噬的存在，這實際上可以讓他們進入「間斷」模式，幫助他們逃避細胞死亡並在晚些時候恢復活動。

雖然研究人員已經研究了自噬抑製劑在促進細胞凋亡中的重要性，但是當這種再循環過程被抑制時，允許細胞死亡發生的潛在機制尚不清楚。

現在，來自科羅拉多大學奧羅拉癌症中心的研究人員已經開始發現其中的一些機制，這也讓他們開發出一種新的策略來繞過腫瘤細胞的自噬並更有效地引發死亡。

自噬為"假死"

在這項新研究中，研究人員解釋說，自噬和細胞凋亡之間迄今為止神秘的聯繫是轉錄因子FOXO3a，這是一種蛋白質，它攜帶了關於應該在細胞水平發生什麼的「指示」。

「這個問題，」Thorburn說，「是這樣的：許多抗癌療法將癌細胞推到了死亡的邊緣，但細胞使用自噬進入了一種暫停的動畫，暫停但不會死亡。」

「我們不希望癌細胞停頓，我們希望它們死亡，我們表明FOXO3a可能會在這兩種結果之間產生差異。」

事實證明，FOXO3a在與自噬有關的細胞穩態中起著關鍵作用 - 也就是說，它有助於調節這一過程。有趣的是，自噬也有助於調節這種轉錄因子的水平。

換句話說，當自噬的存在增加時，FOXO3a水平下降，並且當自噬下調時，產生更多的FOXO3a，由此促進細胞回收過程。這意味著自噬保持恆定水平，有時儘管化療藥物有效。

先前在Thorburn實驗室進行的研究表明，另一種稱為PUMA的蛋白質是「告訴」細胞何時自毀的關鍵。現在，Thorburn和團隊也發現FOXO3a可以增加驅動PUMA產生的基因的表達。

長話短說，當自噬被抑制時，會產生更多的FOXO3a，當這種情況發生時，FOXO3a水平的升高有助於促進癌細胞中自噬的存在。但同時，轉錄因子增加了PUMA的存在，這驅使細胞死亡。

機制提示聯合治療

在這些發現之後，科學家們開始關注他們是否可以利用這些機制使癌細胞更容易受到細胞凋亡的傷害。他們的策略包括使用自噬抑製劑和抑制腫瘤的藥物Nutlin。

雖然已知這種藥物可以阻止癌細胞的生長，但它並未與引發細胞死亡聯繫起來。因此，研究人員想知道，通過將其與自噬抑製劑配對，可以更有效地促進細胞凋亡。

Thorburn及其同事決定同時測試兩種療法的原因是因為已知自噬抑制和Nutlin可以增加PUMA的產生，儘管它們通過獨立通道：FOXO3a和一種稱為p53的轉錄因子分別產生。

第一作者Brent Fitzwalter說：「我們想看到的是，這兩種東西--Nutlin和自噬抑製劑 - 是否會使PUMA超過生長抑制點並進入實際的細胞死亡。」

在分析了對細胞培養和癌症腫瘤小鼠模型進行的一系列測試後，研究人員很高興看到這種策略的確按照他們所希望的方式工作。

「[結果]是我們轉變了一種能夠減緩腫瘤生長的藥物，但不能將癌細胞殺死成現在殺死細胞的藥物。」

研究人員補充說，這些研究結果可以為將來的臨床試驗提供基礎，將這種聯合治療方法應用於測試以確認其效果。

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