膽囊癌外科治療的熱點與爭議——劉穎斌 吳向嵩 李茂嵐等
劉穎斌教授
劉穎斌 吳向嵩 李茂嵐 龔偉
通信作者：劉穎斌
本文來源
?中華消化外科雜誌2018年3月第17卷第3期225-228頁
作者單位
上海交通大學醫學院附屬新華醫院普通外科
上海市膽道疾病研究中心
摘 要
膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤之一，缺乏有效的輔助治療手段，外科手術是其唯一可能治癒的方式。因其涉及複雜的病理生理學變化、生物學行為以及解剖結構，膽囊癌根治術是肝膽外科領域的高難度手術。筆者對膽囊癌外科治療中術前黃疸、腫瘤部位對手術方式的影響、淋巴結清掃、肝切除、聯合血管切除、腹腔鏡技術在膽囊癌手術中的地位等熱點及爭議問題進行闡述，以期為膽囊癌外科治療提供依據。
關 鍵 詞
膽囊腫瘤；外科手術；治療；膽囊癌根治術
膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤之一，其發病率位列所有消化系統惡性腫瘤的第6位［1］。膽囊癌惡性程度高、容易複發轉移、預後差，5年生存率為5%～15%［2-4］。近年來隨著人民生活水平的提高、飲食結構的變化以及人口老齡化的到來，膽囊癌發病率逐年上升，引起了臨床醫師及研究者越來越多的關注。由於缺乏有效的輔助治療手段，目前外科手術仍然是唯一可能治癒膽囊癌的方法，也是其主要的治療方法之一。然而，由於膽囊癌發現時多已處於進展期，可能伴隨黃疸等病理生理狀態以及周圍複雜的解剖關係，膽囊癌的手術治療一直是肝膽外科手術的技術難點。筆者對膽囊癌外科治療的熱點及爭議問題進行闡述，以期總結歸納經驗心得，為膽囊癌外科治療提供依據。
1 術前黃疸對手術適應證的影響
膽囊癌患者術前黃疸多由腫瘤侵犯肝外膽管造成，屬於腫瘤的進展期，多伴隨其他部位的腫瘤侵犯或轉移。已有的研究結果顯示：聯合膽總管或肝總管切除患者，切緣鏡下陽性率(R1切除率)約為40%［5-6］。對術前已有黃疸的患者，即使行R切除，術後中位無進展生存時間僅為6個月［7］。基於此，有研究者認為：術前黃疸是膽囊癌根治術的相對禁忌證［8］。但Nishio等［9］的研究結果顯示：伴肝外膽管侵犯的膽囊癌患者，如無遠處轉移可行R切除術，根治性手術可顯著改善患者預後，5年生存率為36%，中位生存時間達3.8年。因此，筆者認為：不應籠統將術前黃疸視為膽囊癌根治術的禁忌證，選擇有手術適應證的患者，行準確的術前評估，可為患者帶來生存獲益。
2 進展期膽囊癌腫瘤部位對手術方式的影響
早期膽囊癌的手術切除範圍已達成統一意見。但進展期膽囊癌手術切除範圍和手術方式的選擇仍存在較大爭議。傳統指南、共識對於進展期膽囊癌的手術原則多以腫瘤TNM分期為指導。臨床實踐中，不同腫瘤部位的進展期膽囊癌，其腫瘤侵犯的器官及組織結構存在差異。因此，手術範圍也應根據腫瘤部位進行調整：(1)膽囊癌位於膽囊底體部時，腫瘤容易浸潤膽囊床肝組織，較少發生梗阻性黃疸，手術治療時需聯合切除受侵犯的肝組織，肝切除方式可行膽囊床楔形挖除術或肝ⅣB段和肝Ⅴ段規則性肝切除術，若腫瘤侵犯十二指腸或結腸，可一併聯合切除。(2)膽囊癌位於膽囊頸部，其腫瘤浸潤性強，常浸潤肝門部引起梗阻性黃疸，手術治療時需切除肝外膽管及肝臟。如腫瘤浸潤右半肝Glisson鞘則需行右半肝切除術，具體手術原則應根據具體腫瘤浸潤部位及範圍，結合肝門部膽管癌肝切除術的手術原則行聯合肝切除術。如術前MRCP檢查示肝尾狀葉膽管受累及，則需聯合行肝尾狀葉切除術。(3)膽囊癌位於膽囊管，其腫瘤容易侵犯膽囊管、肝總管、膽總管三管匯合處，因此易引起梗阻性黃疸及膽囊腫大，臨床實踐中應與膽總管中上段癌相鑒別，手術需聯合切除膽總管。必要時應根據腫瘤下緣侵犯情況及淋巴結轉移情況聯合行胰十二指腸切除術。(4)膽囊癌較大、佔據全部膽囊，該情況臨床亦不少見，腫瘤可能同時侵犯膽囊床及肝門部，常與所侵犯的周圍器官或轉移淋巴結一起形成巨大腫瘤。該類患者需聯合施行擴大右半肝切除+胰十二指腸切除+門靜脈切除術等手術方式才能根治腫瘤。
3 區域淋巴結清掃的意義及範圍
淋巴結轉移是膽囊癌常見的轉移方式，是影響患者預後的獨立危險因素之一［3,10］。區域淋巴結清掃是膽囊癌根治術的重要組成部分，其意義主要包括診斷與治療兩方面［8］。區域淋巴結清掃可以為腫瘤分期提供確切的診斷信息，有助於判斷腫瘤進展程度，為後續進一步輔助治療提供病理學依據。已有的研究結果顯示：淋巴結清掃能改善行R0切除的進展期腫瘤患者預後，這說明區域淋巴結清掃具有一定的治療價值［11-12］。
區域淋巴結清掃範圍一直是膽囊癌根治術的主要爭議點之一。東西方學者對區域淋巴結的定義存在差異，最新第8版美國癌症聯合會(AJCC)TNM分期中界定膽囊癌區域淋巴結範圍包括：膽總管、肝動脈、門靜脈以及膽囊管周圍淋巴結，N分期的依據是陽性淋巴結數量而不是轉移淋巴結的解剖學位置［13］。日本學者對膽囊癌的分期：將區域淋巴結定義為肝十二指腸韌帶(第12組)、肝總動脈旁(第8組)及胰頭後上淋巴結(第13a組)，N分期主要取決於陽性淋巴結的位置而非數量，當超出以上位置的淋巴結陽性時則視為遠處轉移(M1期)［14］。根據上述報道的區域淋巴結界定的不同，其淋巴結清掃範圍也存在差異，西方學者的手術範圍相對保守，而以中國、日本、韓國為代表的東方學者淋巴結清掃範圍則相對較大。筆者認為：行第8、12、13a組淋巴結清掃是相對合理的淋巴結清掃範圍，主要依據如下：(1)從解剖學角度，第8組及13a組淋巴結是膽囊淋巴液迴流的必經之路，也是淋巴結轉移的常見部位，約佔所有淋巴結轉移患者的25%［15］。(2)第8組及13a組淋巴結陽性患者行根治性手術治療後有長期生存的機會［16］。(3)第8版AJCC TNM分期中N分期取決於陽性淋巴結數目，為更精確地行N分期，術中需清掃≥6枚淋巴結［10］。為了達到AJCC的淋巴結清掃目標，不能僅清掃肝十二指腸韌帶淋巴結。
4 膽囊癌肝切除的範圍
肝臟侵犯是膽囊癌主要進展方式之一，膽囊癌根治術切除部分肝組織的目的在於保證足夠的陰性手術切緣。患者膽囊癌侵犯肝門部，需行聯合半肝或擴大半肝切除術，從而達到R切除的目的，但對於無肝門部侵犯的膽囊癌應行膽囊床楔形切除術還是聯合肝ⅣB段和肝Ⅴ段規則性肝切除術，目前仍無明確共識。筆者認為：手術方式的選擇，臨床醫師應視腫瘤具體情況制訂。T2期腫瘤，即腹膜側腫瘤已侵犯漿膜下層或肝側腫瘤突破基層至肝床但未達到肝實質，可以行膽囊床肝組織楔形切除術，切緣距離膽囊2～3cm。T1b期腫瘤，即腫瘤位於固有肌層內，術前影像學檢查與術中探查均難以區分腫瘤為T1b期還是T2期，同時為了達到腫瘤整塊切除，可行膽囊床肝組織楔形切除術。單獨膽囊床楔形切除術和聯合肝ⅣB段和肝Ⅴ段規則性肝切除術，治療侵犯肝實質膽囊癌的臨床療效仍有待驗證。但考慮膽囊癌容易呈浸潤性生長，邊界不規則，距離腫瘤邊界2～3cm的肝楔形切除術，理論上可能無法保證足夠的陰性切緣距離。部分膽囊癌患者可出現「局限性肝轉移」現象［17］。膽囊癌細胞經過膽囊靜脈(位於膽囊床)形成局限在膽囊周圍的血行轉移子灶，其預後較直接浸潤肝組織差，但仍具有手術切除指征。與膽囊癌直接浸潤肝組織比較，膽囊癌局限性肝轉移腫瘤分布更不規則，傳統的肝楔形切除術難以保證足夠的陰性切緣。因此，膽囊癌患者肝實質被腫瘤侵犯，應行聯合肝ⅣB段和肝Ⅴ段規則性肝切除術，更符合腫瘤根治性切除原則。
5 膽囊癌侵犯血管的治療
當膽囊癌位於膽囊頸部或膽囊管處時，腫瘤易侵犯門靜脈或肝動脈。已有的研究結果顯示：對於伴門靜脈或肝動脈侵犯的膽囊癌患者，行聯合血管切除的膽囊癌擴大手術，其患者預後較不伴血管侵犯的膽囊癌患者預後差。因此，部分學者認為：血管侵犯是膽囊癌手術的禁忌證［18］。已有的研究結果顯示：Ⅲ期或Ⅳ期膽囊癌患者行膽囊癌擴大根治術，R切除是影響患者預後的獨立預後因素，但血管侵犯不是其預後的獨立影響因素［19］。手術切除作為膽囊癌目前唯一可能有效的治療方式，其價值不容否定。嚴格選擇手術適應證，并力爭行R切除是患者生存獲益的關鍵。膽囊癌侵犯門靜脈右支或(和)肝右動脈，常需行右半肝切除術或聯合肝尾狀葉的擴大右半肝切除術；腫瘤如侵犯門靜脈主幹，可在患者可耐受的情況下行門靜脈切除重建。筆者認為：手術治療膽囊癌侵犯血管，除了手術難度大之外，最大的難點仍在於術前準確評估腫瘤侵犯範圍。近年來可視化影像技術在肝膽外科得到廣泛應用。可視化影像技術可判斷肝臟體積、血管走行，還可精準顯示腫瘤侵犯肝門部結構，其判斷腫瘤侵犯膽管、門靜脈及肝動脈的準確率>85%，對指導手術方式的制訂具有重要意義［20］。筆者單位目前對包括膽囊癌、肝門部膽管癌在內的膽道系統中上段惡性腫瘤的CT增強圖像，常規行術前三維重建，評估腫瘤的位置及解剖學關係。這對提高術前制訂手術方案的準確性收效明顯。
6 腹腔鏡技術在膽囊癌外科治療中的地位
微創化是目前外科發展的趨勢，腹腔鏡技術是其中的代表。目前腹腔鏡技術在膽囊癌外科治療中主要表現為診斷和治療兩方面。診斷方面，腹腔鏡探查可發現腹膜轉移和位於肝表面的肝轉移灶，使38%～62%的患者避免接受不必要的開腹手術探查［21］。如果結合腹腔鏡下超聲及腹腔動脈旁淋巴結活組織檢查，可進一步提高腹腔鏡檢查的診斷效率，提高根治性手術比例。治療方面，T1a期膽囊癌患者具有良好預後，患者行LC即可取得良好臨床療效，但腹腔鏡根治性手術在其他分期膽囊癌的治療價值仍存在爭議。從技術層面而言，腹腔鏡膽囊癌根治術的手術難點在於肝切除、淋巴結清掃以及可能的消化道重建。近年來隨著腹腔鏡肝切除術、腹腔鏡胰十二指腸切除術、腹腔鏡胃癌根治術在臨床的實踐及推廣，其手術技術難點已不再是無法逾越的鴻溝［22-24］。從腫瘤治療角度而言，腹腔鏡膽囊癌根治術以往被認為會增加腫瘤細胞的播散及切口轉移，並認為這同術中膽囊破裂、膽汁漏以及可能的二氧化碳氣腹「煙囪效應」有關。但術中術者精細的腫瘤無瘤原則操作，如減少術中直接接觸腫瘤、避免術中膽囊破損、防止腫瘤在腹腔種植轉移、切除標本裝袋後取出等，可使腹腔鏡膽囊癌切除術的切口轉移率與開腹手術大體相當［25］。筆者認為：膽囊癌的腹腔鏡手術仍處於探索階段，已有的相關報道僅限於小樣本量報道和單中心的回顧性研究，循證醫學依據不足，因此，尚無法對其腫瘤學治療價值做出明確判斷。
7 意外膽囊癌再次手術的相關問題
意外膽囊癌患者再次行根治性手術5年生存率約為41%，未行根治性手術5年生存率約為15%，這說明前者具有改善患者生存的作用［26］。但是否行根治性手術還應根據膽囊癌的T分期決定，T1a期膽囊癌目前公認無需行擴大膽囊切除術，T2期和T3期膽囊癌則需行根治性手術以改善患者預後，而T1b期膽囊癌是否行再次根治性手術存在爭議［27］。但近年來美國癌症中心的資料庫資料顯示：T1b期膽囊癌患者行根治性手術有助於長期生存結果的改善［28］。因此，目前有學者建議：T1b期膽囊癌應施行再次根治性手術［8］。
意外膽囊癌再次手術的術前評估應包括增強CT和MRI檢查，對於上述影像學檢查結果異常患者，建議行PET/CT檢查。對於術前發現有轉移複發可能的患者(如腫瘤犯超出漿膜、初次手術中膽囊破裂膽汁外漏等)還應常規行腹腔鏡探查。對於第二次手術時機的選擇，應在病理學診斷明確後儘早手術，但對於初次手術合併急性炎癥狀態，則應適當將二次手術延後以降低手術併發症的發生率。
初次手術時留下的Trocar竇道是否於再次手術時給予聯合切除同樣存在爭議。最初研究者推薦行竇道的聯合切除，但近年來的研究結果顯示：竇道切除不能改善患者預後，同時還會增加切口疝的發生率［26,29］。而發生竇道轉移的患者常存在廣泛的腹膜轉移［30］。因此，筆者認為：再次手術時不必強求行Trocar竇道的聯合切除。
8 結語
外科手術作為目前膽囊癌唯一可能的治癒方式，在其治療過程中具有最重要的地位，但受各種因素制約，膽囊癌外科治療仍然存在諸多熱點和爭議。隨著膽囊癌發病率的逐年升高，外科醫師應加強對膽囊癌外科治療的研究，開展高質量的臨床研究，以期為其臨床決策提供有力的循證醫學依據，從而改善膽囊癌的整體治療效果。
參考文獻
參考文獻略
本文引用格式
劉穎斌,吳向嵩,李茂嵐,等.膽囊癌外科治療的熱點與爭議［J］.中華消化外科雜誌,2018,17(3):225-228.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.03.003.
Liu Yingbin, Wu Xiangsong, Li Maolan, et al. Hotspots and dilemmas in surgery ofgallbladder cancer ［J］.Chin J Dig Surg,2018,17(3):225-228.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.03.003.
(收稿日期:2018-01-10)
(本文編輯：趙蕾)
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