免疫營養製劑臨床應用爭議與共識

免疫營養製劑臨床應用

爭議與共識

王新穎

中國實用外科雜誌,2018,38(3):261-266

摘要

隨著臨床營養學的不斷發展，免疫營養因可以提升病人營養狀態和改善免疫功能而受到越來越多的臨床關注。含谷氨醯胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、膳食纖維等中一種或多種的免疫營養製劑可通過刺激免疫細胞，增強免疫應答功能，維持正常、適度的免疫反應，調理機體代謝，減輕有害或過度炎性反應，保護腸屏障功能完整性，減少細菌易位等作用，從而改善病人預後。免疫營養製劑的臨床應用逐漸廣泛，在部分病人中的臨床應用價值也已得到認可，但仍存在較多爭議和問題，如各種免疫營養素組合和劑量的個體化選擇、免疫營養治療的最佳時機、生態免疫營養中微生態製劑的選擇等。

經歷了半個多世紀的發展，臨床營養已從早期多注重於對能量和基本營養物質的補充發展到現今探索個體化營養方案以改善免疫功能及促進細胞、組織、器官功能恢復，這使得免疫營養越來越受到臨床醫師的關注。在標準營養製劑中補充特殊營養底物，如谷氨醯胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）、核苷酸及膳食纖維等，通過其自身藥理作用，發揮刺激免疫細胞，增強免疫應答功能，維持正常、適度的免疫反應，調理機體代謝，減輕有害或過度炎性反應，保護腸屏障功能完整性，減少細菌易位的作用，即免疫營養（immunonutrition）或藥理營養（pharmaconutrition）［1-2］。目前，大多數文獻報道對免疫營養製劑持肯定態度，但是也有研究認為免疫營養製劑對病人的預後無明顯影響，甚至有些研究認為免疫營養製劑可增加病死率。因此，目前對免疫營養製劑臨床應用仍存在爭議。

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免疫營養製劑的種類及作用

1.1 谷氨醯胺 谷氨醯胺是生理情況下循環中含量最多的遊離氨基酸（500~900 μmol/L），是腸道黏膜細胞以及腸道相關淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）內淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞的重要燃料，為其活動提供能量。在GALT免疫細胞增殖期間，谷氨醯胺也是嘌呤和嘧啶合成DNA和信使RNA所必需的原料。同時，谷氨醯胺在維持腸道相關淋巴組織的功能，免疫功能的調節以及維持腸黏膜完整性方面有著重要作用。谷氨醯胺還能促進熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）反應，並調節與細胞凋亡和信號轉導有關的基因調控。筆者的前期研究發現，谷氨醯胺作為抗氧化劑谷胱甘肽的前體，通過增加谷胱甘肽合成，抑制核轉錄因子κB（NF-κB）途徑活性，降低白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，減輕炎性反應［3-4］。另外，筆者還發現谷氨醯胺可通過改善潘氏細胞和杯狀細胞的狀態，糾正全腸外營養誘導的Th2細胞因子水平的異常，提高抗細菌侵襲能力，從而提高腸道非特異性免疫力［5］。總之，谷氨醯胺在保護腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染、酸鹼平衡調節和機體抗氧化應激等方面均具有重要意義。

1.2 精氨酸 精氨酸是尿素循環的組成部分，是一種條件必需氨基酸，是多胺、肌酸、一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）等生物合成的前體物質，在機體免疫調節過程中有著重要作用。精氨酸是誘導型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）的作用底物，iNOS促進精氨酸產生NO。作為細胞內、外的活性抗菌化合物，NO可直接殺菌，也可被白細胞和巨噬細胞用來破壞微生物病原體。在免疫應答過程中，IL-1，IL-2，TNF-α，γ-干擾素（IFN-γ）等促炎細胞因子可通過Th1輔助的巨噬細胞提高iNOS表達量及NO濃度，從而發揮免疫調節功能。精氨酸水平升高會增加膠原蛋白合成和生長激素的產生，提示精氨酸可能刺激切口修復。動物和細胞培養模型還表明高精氨酸濃度通過影響胰島β細胞胰島素釋放以及外周組織響應胰島素的葡萄糖攝取來改善葡萄糖清除率和胰島素敏感性。精氨酸也可調節淋巴細胞特別是T細胞的功能，升高的精氨酸水平通過增加表面T細胞受體（TCR）和細胞因子的表達來刺激淋巴細胞增殖。另外，研究顯示外源性補充精氨酸可減少腫瘤的蛋白質合成並抑制腫瘤的生長。

1.3 ω-3多不飽和脂肪酸 ω-3脂肪酸是一類從冷水魚類，亞麻籽和芥花籽油中分離出來的多不飽和脂肪酸，主要種類包括：是α-亞麻酸（ALA），二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，是一類必需脂肪酸。筆者前期研究發現，魚油能改善腹腔感染狀態下腸道潘氏細胞功能損傷。除了能為病人提供部分能量以外，還能通過改變細胞膜的成分和調節細胞信號轉導通路等方式來發揮免疫調節作用。其抗炎的主要機制是：（1）從細胞膜上置換出花生四烯酸。（2）與環氧合酶和脂氧合酶競爭，抑制花生四烯酸代謝，減少促炎性類花生酸類物質（前列腺素E2、前列腺素A2、白三烯B4等）的產生。（3）通過3和5系列類花生酸類物質（前列腺素E3和白三烯B5）拮抗2和4系列類花生酸類物質（前列腺素E2、前列腺素A2、白三烯B4等）的作用。（4）減少外周血單核細胞IL-1和TNF等促炎細胞因子的釋放，降低巨噬細胞iNOS的表達水平。

1.4 膳食纖維 膳食纖維是植物性食物中不能被人類胃腸道消化酶消化，但能被大腸內的某些微生物部分酵解或利用的非澱粉多糖類和木質素的合稱，被稱為「第七大營養素」。筆者前期通過動物實驗發現，蘋果果膠可通過調節腸道菌群，減輕代謝性內毒素血症和炎症，從而抑制飲食誘導肥胖大鼠體重增加和脂肪堆積［6］。膳食纖維功能作用主要有：改善末梢神經對胰島素的敏感性，調節血糖水平；吸收及保存水分，防治腹瀉，促進腸道蠕動，預防便秘；改善食物消化過程，控制糖類的吸收，降低血糖；保護腸黏膜屏障，調節腸內菌群結構，減少腸道細菌易位；增強巨噬細胞的吞噬功能，提高免疫功能。

1.5 其他 核苷酸是生物體內DNA和RNA 的基本組成單位，廣泛參與機體蛋白質的合成分解代謝、磷脂的合成等過程，在酶的活性調節及免疫調節方面發揮著重要作用。由於有效的適應性免疫應答需要細胞的快速增殖，所以核苷酸缺乏可能造成免疫功能降低。

微生態製劑包括益生菌、益生元、合生元三大類。主要的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌。益生元是一種不被人腸道酶消化的纖維成分，能選擇性刺激腸道某一種或幾種細菌的生長和（或）活性，從而使得少數有益於機體健康的細菌成為優勢菌。合生元是益生菌和益生元的複合製劑。微生態類免疫營養製劑是指在免疫營養製劑的基礎上添加微生態製劑，從而達到在免疫營養支持的基礎上，添加微生態製劑改善腸道菌群，減少致病菌的生長，提高營養支持效果的目的。

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免疫營養製劑的臨床應用及選擇

2.1 谷氨醯胺類的應用 在危重症或胃腸道疾病時，自身合成的谷氨醯胺水平不足以滿足機體需求，因此谷氨醯胺也被稱為「條件必需氨基酸」。筆者的前期研究發現，外科危重症病人存在谷氨醯胺缺乏，且血谷氨醯胺水平的下降對機體免疫功能、器官功能及預後有一定影響［7］。目前，谷氨醯胺在嚴重創傷、重症燒傷、大手術圍手術期的臨床應用已得到廣泛認可。多數研究認為，嚴重創傷、重症燒傷、大手術圍手術期接受谷氨醯胺治療可降低感染併發症發生率、減輕器官損傷、縮短住院時間，對病人病死率無明顯影響。但對於危重症病人而言，不少研究對谷氨醯胺的應用提出了質疑，認為重症病人接受谷氨醯胺治療對感染併發症發生率及住院時間沒有影響，甚至有可能會增加病人病死率。Ziegler等［8］通過多中心、雙盲、隨機、臨床對照試驗發現，對於胃腸道、心臟大血管手術後需要腸外營養和外科重症監護的病人，在其腸外營養製劑中添加谷氨醯胺是安全的，但是添加谷氨醯胺對感染髮生率、病死率等臨床結局並無明顯改善。Heyland等［9］的研究甚至發現，對於伴有器官功能衰竭的重症病人，在進入ICU後24 h內早期應用谷氨醯胺不但不能改善病人臨床結局，相反還會增加病人的病死率。雖然Heyland等的研究本身存在一定的問題，例如：大量病人的能量攝入嚴重不足，谷氨醯胺的劑量遠遠高於臨床認可的安全劑量，但即使不考慮這些問題，部分重症病人由於存在肝腎功能嚴重障礙或衰竭，代謝谷氨醯胺的能力下降，加之內環境極度紊亂，給予谷氨醯胺本身存在較大風險，甚至可增加病人病死率，故對於存在肝腎功能嚴重受損或衰竭的重症病人應慎重使用。基於目前的臨床研究證據，歐洲腸外與腸內營養學會（ESPEN）在手術病人臨床營養指南中指出：腸內餵養不足而需要進行腸外營養支持的手術病人，可以考慮通過腸外營養補充谷氨醯胺［10］；美國腸外與腸內營養學會（ASPEN）在成人重症營養支持指南中指出：對於內科重症病人不建議常規應用含有谷氨醯胺等免疫調節製劑的腸內營養，但是對於外傷性腦損傷和處於圍手術期的外科重症病人可以考慮使用［11］。

2.2 精氨酸類的應用 精氨酸作為廣泛參與細胞代謝的一種條件必需氨基酸，在機體免疫調節過程中起著重要作用。但是關於精氨酸臨床應用的研究報道並不多，單獨研究精氨酸的報道更是少有。目前，精氨酸臨床應用相關的文獻報道的多是精氨酸聯合谷氨醯胺、ω-3、核苷酸等複合免疫營養製劑的相關研究。Vidalcasariego等［12］完成的納入6項隨機對照試驗、397例頭頸部腫瘤癌手術病人的Meta分析發現，圍手術期或術後經腸內補充精氨酸可明顯減少瘺的發生、縮短住院時間，但是切口感染或其他部位感染的發生率無明顯差別。Cereda等［13］通過多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照試驗發現，應用添加有精氨酸、鋅、抗氧化劑等的高能量、高蛋白營養製劑與普通高能量、高蛋白營養製劑（兩組間等熱等氮）治療合併有壓瘡的營養不良病人，前者可明顯促進壓瘡癒合。另一方面，Briassoulis等［14］的單中心、前瞻性、單盲、隨機對照試驗發現，含有精氨酸、谷氨醯胺、ω-3PUFA成分的腸內營養製劑治療小兒危重病人（包括呼吸衰竭、感染性休克、創傷性腦損傷等）對病人的臨床結局並無明顯影響。Bertolini等［15］的多中心、隨機對照試驗發現，與標準腸外營養相比較，含有精氨酸、谷氨醯胺、ω-3PUFA等成分的腸內營養製劑可改善重症病人免疫功能、促進切口癒合，但是卻會增加膿毒症病人的病死率。基於缺乏充足一致的臨床研究證據，歐洲腸外腸內營養學會（ESPEN）在手術病人臨床營養指南［10］中指出，目前沒有關於單獨腸內或腸外營養補充精氨酸明確的推薦意見，亦無充分的證據建議單獨使用精氨酸；美國胃腸病學院（ACG）住院成人營養治療指南及ASPEN成人重症營養支持指南中指出，含有精氨酸和ω-3PUFA的免疫調節營養製劑不應常規應用於內科重症病人，但可以應用於經歷大手術的外科重症病人［11，16］。

2.3 ω-3PUFA類的應用 由於ω-3PUFA在免疫調節、代謝等方面的重要作用，使其在臨床上被廣泛應用，尤其是在圍手術期、急性胰腺炎及腫瘤病人的腸外營養支持治療中起著重要作用。Chen等［17］在2010年報告的一項納入13項隨機對照試驗、892例腹部大手術病人的Meta分析研究顯示，與對照組相比，使用添加ω-3PUFA的腸外營養製劑可明顯降低病人術後感染髮生率、改善肝功能、縮短住院時間，但是對術後病死率無明顯影響。Paix?o等［18］通過隨機對照試驗發現，乳腺癌病人補充EPA和DHA可改善病人免疫系統功能、減輕急性炎性反應。筆者團隊通過隨機對照試驗發現，對於急性重症胰腺炎病人，應用含有ω-3PUFA的腸外營養製劑，可提高EPA含量、減少促炎細胞因子、升高IL-10水平及HLA-DR的表達量，從而減輕過度炎性反應，改善預後［19-20］。然而，Jacobs等［21］通過多中心、前瞻性、隨機對照試驗卻發現，含有ω-3PUFA、γ-亞麻酸、抗氧化劑等成分的腸內營養製劑對急性肺損傷重症患兒的臨床結局並無明顯改善。Tian等［22］的Meta分析亦發現，添加含有ω-3PUFA的腸外營養製劑對外科手術病人的臨床結局並無明顯影響。基於此，ESPEN在手術病人臨床營養指南中指出，含有ω-3PUFA的腸外營養製劑，僅考慮用於腸內餵養不足而需要進行腸外營養的手術病人［10］。在腫瘤病人營養指南中指出，對於接受化療和有體重減輕或營養不良風險的晚期癌症病人，建議補充ω-3PUFA或魚油，以穩定或改善食慾、攝食量、瘦體重和體

重［23］。ASPEN在成人重症營養支持指南中認為，對於急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病人，目前數據不支持推薦常規使用含有ω-3PUFA的腸內營養製劑；但是對於嚴重創傷的病人可以考慮應用含有ω-3PUFA和精氨酸的免疫營養製劑［11］。

2.4 膳食纖維類的應用 含有膳食纖維的營養製劑種類眾多，由於其在調節血糖、防治腹瀉與便秘、保護腸黏膜屏障等方面的重要作用，使其在臨床上被廣泛應用，且得到較為廣泛的認可。Rushdi等［24］通過前瞻性、雙盲、隨機對照試驗發現，含有膳食纖維的腸內營養可減輕重症病人腹瀉，同時還有降低血糖和膽固醇水平的趨勢。Vandewoude等［25］的一項探討膳食纖維補充對老年住院病人胃腸功能的影響的研究發現，補充膳食纖維可改善老年住院病人的腸道功能，改善大便性狀，減少大便次數。Brotherton等［26］的研究亦發現，膳食纖維可改善克羅恩病人的生活質量及胃腸道功能。對於重症病人，Spapen等［27］通過前瞻性、雙盲、隨機對照試驗發現，含有膳食纖維腸內營養可以減輕腹瀉的發生，但是對機械通氣時間、ICU住院時間、多器官功能衰竭發生率等方面無明顯影響。對於膳食纖維的臨床應用，ESPEN在內科多發病病人營養支持指南中推薦，對於需要腸內營養的共患疾病老年住院病人，富含可溶性和不溶性纖維的混合製劑可用於改善腸道功能［28］。由於缺乏有力證據和存在一些質疑性研究，ASPEN在成人重症病人營養指南中指出，對於重症病人不建議常規預防性使用混合型膳食纖維類營養製劑以促進腸道蠕動或防止腹瀉［11］。但是對於持續腹瀉的重症病人，建議應用含膳食纖維的營養製劑。同時還指出，對於血流動力學穩定的重症病人，建議在標準腸內營養製劑中常規添加可溶性可酵解膳食纖維。

2.5 其他 雖然核苷酸在生命活動的各方面都起著重要作用，但是目前關於補充核苷酸的相關臨床研究較少，且涉及到核苷酸的研究多為研究含有谷氨醯胺、精氨酸、ω-3PUFA等在內的混合製劑的作用。基於目前的臨床研究證據，ESPEN在手術病人臨床營養指南中指出，營養不良的癌症手術病人應在圍手術期或至少在術後給予富含免疫營養素（精氨酸，ω-3PUFA，核糖核苷酸）的特定營養製劑［10］。ASPEN在成人重症營養支持指南中建議富含免疫營養素的營養製劑不應常規應用於嚴重膿毒症病人［11］。

隨著生態免疫營養概念的提出以及研究的深入，使得微生態製劑及生態免疫營養在臨床上的應用越來越受到關注。生態免疫營養既能有效利用益生菌的生物拮抗作用，抑制致病菌過度生長，又能通過其中的免疫營養素提高機體的免疫功能。臨床研究證實，生態免疫營養能減少術後感染併發症的發生，並具有減少抗生素使用、縮短住院時間和 ICU 治療時間的潛力。但是，也有研究提出質疑，Besselink等［29］報道的一項多中心研究發現，對於預計嚴重急性胰腺炎病人，與僅予以益生元的對照組相比，予以益生元和益生菌的實驗組的感染相關併發症發生率無明顯改變，但是實驗組需要手術干預率、多器官功能衰竭發生率、病死率高於對照組。對於微生態製劑的臨床應用，ASPEN在成人重症病人營養指南中指出，對於普通重症病人常規應用益生菌不做推薦；對於接受早期腸內營養的急性胰腺炎病人可考慮應用益生菌［11］。

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結語

免疫營養製劑通過改善機體的代謝狀況，增強機體免疫功能，減輕有害或過度炎性反應，從而改善病人預後。目前，其臨床應用逐漸廣泛，在部分病人中的臨床應用價值也已得到肯定。但是，仍存在較多爭議與問題，如：如何個體化選擇各種免疫營養素的組合和劑量、免疫營養治療的最佳時機、生態免疫營養中微生態製劑的選擇等，需要進一步研究。

（參考文獻略）

（2018-01-02收稿）

版權聲明

本文為《中國實用外科雜誌》原創文章。其他媒體、網站、公眾號等如需轉載本文，請聯繫本刊編輯部獲得授權，並在文題下醒目位置註明「原文刊發於《中國實用外科雜誌》，卷（期）：起止頁碼」。謝謝合作！

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