起床啦！再睡要阿爾茨海默啦！

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慌張！出夜班的我白天也很嗜睡啊！

作者 | 鯨魚

來源 | 醫學界神經病頻道

本文提要

● 阿爾茨海默：最漫長的告別

●白天睡不醒？老年人要當心

●醒醒！再睡要阿爾茨海默了

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阿爾茨海默：最漫長的告別

阿爾茨海默症（Alzheimer』s disease，AD），也就是通常被人們稱為「老年痴呆」的疾病，最早在1901年由德國精神病學家Alois Alzheimer描述，被他稱為Auguste D.的一位五十歲的女性是世界上第一位有記錄的阿爾茨海默病患者[1]。AD通常發生於老年和老年早期，以進行型認知功能障礙和行為損害為特徵，可以逐漸出現記不住東西、說不清楚話、不認識路……

Fig 1.1 Alois Alzheimer和他的病人Auguste D.

除了最著名的世界上第一位阿爾茨海默病患者Auguste D.之外，患上這一疾病的名人名單還很長，包括美國總統里根、「鐵娘子」撒切爾夫人、《百年孤獨》的作者加西亞·馬爾克斯等等。《實習醫生格蕾》里格蕾的母親Dr.Ellis Grey曾經是為世界知名的外科醫生，在患上AD後也不得不退休。

甚至還有一名美國的畫家William Utermohlen[2]因為在1995年被確診了阿爾茨海默症有依然繼續作畫而聞名——自畫像中的他，從一個栩栩如生、目光灼灼的藝術家逐漸變得影影綽綽、蒼老衰弱，甚至最終都無法辨別出人形——在他通過遺忘與整個世界告別之後，我們卻認識了他……

Fig 1.2 William Utermohlen不同時期的自畫像

當然，患上這一疾病的更多是如你我一般的普通人。在所有痴呆症中AD大約佔60～70%，據此推算，全世界患有這一疾病的人群可達到近3000萬人[3]。在美國，大約有500萬人患有這一疾病，每66秒就有一人被診斷為這一疾病[4]；在中國，隨著老齡化的加劇，患病人數只多不少……

2

白天睡不醒？老年人要當心

阿爾茨海默症雖然已經被發現一百多年，但其發病機制依然不甚清楚，有多種學說存在，影響較大的有β-澱粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）學說。這一物質除了與AD等神經退行性疾病相關之外，也可能與睡眠障礙有關[5,6]，而睡眠被認為和可溶性Aβ的清除相關[7,8]，睡眠紊亂可能會促進Aβ的積累[9,10]，而不斷積累的Aβ似乎會進一步破壞睡眠節律[11]。

最近發表在JAMA Neurology上的一項研究就關注到了睡眠與神經退行性病變之間的關係[12]。在這項由來自梅奧診所的Diego Z.Carvalho領銜的研究中，研究人員就假設老年人白天過度的嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness，EDS）可能與Aβ積累的易感性有關，從而也更可能患上阿爾茨海默症。

Fig 2.1 283名老年人的基線情況

為了證明這一假設，研究人員從梅奧診所衰老研究（Mayo Clinic Study of Aging，MCSA）的2900名參與者中挑選出了願意接受PiB-PET掃描、年齡77.1±4.8歲、沒有痴呆症的283名老年人納入研究，其中女性有79名（27.9%）。通過Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）調查，研究人員發現63名（22.3%）參與者有EDS。在研究過程中，每人至少接受過兩次PiB-PET掃描，平均間隔約2.2年，用於對比大腦多個部位Aβ積累水平的變化（difference in Aβlevels，ΔPiB）。

Fig 2.2 EDS組在前扣帶回、扣帶回-楔前葉以及頂葉的ΔPiB更大

■結果發現，有EDS組與無EDS組相比，大腦總體的ΔPiB水平更高（0.097±0.100 vs 0.066±0.097；p=0.03），認知正常的比例在第一次PiB-PET掃描時（91.8%vs 76.2；p＜0.001）以及後續的隨訪中（84.1%vs 66.7%；p＜0.001）均更低。那些白天總是「睡不醒」的老年人，大腦中與AD相關的蛋白累積更快，認知水平正常的比例也更低。

ESS評分與大腦總體的ΔPiB水平相關（r=0.129；p=0.03），與前扣帶回（r=0.138；p=0.02）、扣帶回-楔前葉（r=0.138；p=0.02）以及頂葉（r=0.142；p=.02）的ΔPiB水平同樣相關。這說明，評價白天嗜睡程度的ESS評分水平越高，這些老年人AD敏感腦區的Aβ積累更快。

Fig 2.3所有人EDS與AD敏感腦區ΔPiB的聯繫相對較弱

在所有人中，EDS水平與前扣帶回（B coefficient=0.031；95%CI，0.001-0.061；p=0.04）、扣帶回-楔前葉（B coefficient=0.038；95%CI，0.006-0.069；p=0.02）、頂葉（B coefficient=0.033；95%CI，0.001-0.065；p=0.04）中Aβ水平變化（ΔPiB）均相關。在這些區域內，與EDS相關的ΔPiB的增加相當於「老了一年」（p＜0.01）。

Fig 2.4基線水平Aβ更高的人群，EDS與AD症敏感腦區ΔPiB的聯繫更緊密

然而，在整體Aβ水平更高的人群中，EDS與前扣帶回（B coefficient=0.065；95%CI，0.010-0.118；p=0.02）、扣帶回-楔前葉（B coeffi-cient=0.068；95%CI，0.009-0.126；p=0.02）中Aβ水平變化（ΔPiB）更為相關。在這些區域內，與EDS相關的ΔPiB的增加同樣相當於「老了一年」（p＜0.01）。

Fig 2.5 EDS與AD敏感腦區ΔPiB的相關性

3

醒醒！再睡要阿爾茨海默了！

同期發布的述評指出[13]，雖然之前有許多研究發現睡眠障礙會增加AD的風險，有睡眠問題的人發生認知障礙或AD的風險會增加68%，15%的AD可直接歸因於睡眠障礙。同時，睡眠問題與AD的關係可能是雙向的——由於睡眠不佳可能引起大腦內Aβ的積累，而Aβ的積累又可能反過來影響睡眠——簡直就是一個惡性循環……Aβ與tau蛋白的長期累積可能最終導致了AD的產生。

研究發現，Aβ與睡眠質量差有關[9]，這項研究同樣也發現睡眠質量ESS評分與Aβ有關，而睡眠質量差的老年人更容易出現EDS。這是由於人清醒時，前扣帶回、扣帶回-楔前葉等部位的新陳代謝更為活躍，因此需要在睡眠時清除的Aβ就更多，受睡眠質量差的影響就更大。而在EDS的老年人中，這些部位的Aβ水平更高，這可能使得氧化應激加劇，甚至引起神經元的死亡[14,15]，從而引起認知水平的降低[16]。

然而，這些關係過去僅僅在一些橫斷面研究或短期的隊列研究中被驗證過，而這次的研究則從2009年1月1日持續到了2016年12月31日。另外，這次的研究還是第一個在人類中開展的、有力地證明了長期睡眠障礙與AD相關生物標誌物Aβ關係的研究。「白天睡不醒」的老年人，其大腦Aβ水平更高、積累更快，EDS是AD的風險因素。而通過識別出EDS的老年人並通過治療其睡眠障礙等干預手段，也許能延緩這一過程。

Fig 3.1 Dr.Ellis Grey患上AD後認不出自己的女兒

不想得AD，白天就要不瞌睡；

想要白天不瞌睡，晚上就要睡得好

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哭泣！

怪不得格蕾媽媽外科醫生做久了就阿爾茨海默了……

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怕不是夜班值多了吧！

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Reference

[1]Alzheimer"s Disease&Dementia|Alzheimer"s Association.Available at:https://www.alz.org/Last assessed on 2018-03-13.

[2]William Utermohlen Official Site.Available at:http://www.williamutermohlen.org/index.php/homepage Last assessed on 2018-03-13.

[3]GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators.(2017).Global,regional,and national incidence,prevalence,and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries,1990–2016:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.Lancet 2017;390:1211–59.doi:10.1016/S0140-6736(17)32154-2.

[4]2017 ALZHEIMER"S DISEASE FACTS AND FIGURES.Available at:https://www.alz.org/facts/overview.asp Last assessed on 2018-03-13.

[5]Ju YE,Lucey BP,Holtzman DM.(2014).Sleep and alzheimer disease pathology--a bidirectional relationship.Nat Rev Neurol.2014 Feb;10(2):115-9.doi:10.1038/nrneurol.2013.269.

[6]Cedernaes,J.,Osorio,R.S.,Varga,A.W.,Kam,K.,Schio?th,H.B.,&Benedict,C.(2016).Candidate mechanisms underlying the association between sleep-wake disruptions and alzheimer』s disease.Sleep Med Rev.2017 Feb;31:102-111.doi:10.1016/j.smrv.2016.02.002.

[7]Xie,L.,Kang,H.,Xu,Q.,Chen,M.J.,Liao,Y.,&Thiyagarajan,M.,et al.(2013).Sleep drives metabolite clearance from the adult brain.Science.2013 Oct 18;342(6156):373-7.doi:10.1126/science.1241224.

[8]Kang,J.E.,Lim,M.M.,Bateman,R.J.,et al.(2009).Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.Science.2009 Nov 13;326(5955):1005-7.doi:10.1126/science.1180962.

[9]Spira,A.P.,Gamaldo,A.A.,An,Y.,et al.(2013).Self-reported sleep andβ-amyloid deposition in community-dwelling older adults.JAMA Neurol.2013 Dec;70(12):1537-43.doi:10.1001/jamaneurol.2013.4258.

[10]Ju,Y.E.S.,Mcleland,J.S.,Toedebusch,C.D.,Xiong,C.,Fagan,A.M.,&Duntley,S.P.,et al.(2013).Sleep quality and preclinical alzheimer disease.JAMA Neurol.2013 May;70(5):587-93.doi:10.1001/jamaneurol.2013.2334.

[11]Roh,J.H.,Huang,Y.,Bero,A.W.,Kasten,T.,Stewart,F.R.,&Bateman,R.J.,et al.(2012).Disruption of the sleep-wake cycle and diurnal fluctuation ofβ-amyloid in mice with alzheimer"s disease pathology.Sci Transl Med.2012 Sep 5;4(150):150ra122.doi:10.1126/scitranslmed.3004291.

[12]Diego Z.Carvalho,Erik K.St Louis,David S.Knopman,et al.(2018).Association of Excessive Daytime Sleepiness With Longitudinalβ-Amyloid Accumulation in Elderly Persons Without Dementia.JAMA Neurol.Published online March 12,2018.doi:10.100 1/jamaneurol.2018.0049.

[13]Joseph R.Winer,Bryce A.Mander.(2018).Waking Up to the Importance of Sleep in the Pathogenesis of Alzheimer Disease.JAMA Neurol.Published online March 12,2018.doi:10.1001/jamaneurol.2018.0005.

[14]Simonian,N.A.,&Coyle,J.T.(2012).Oxidative stress in neurodegenerative diseases.Neural Regen Res.2012 Feb 15;7(5):376–385.doi:10.3969/j.issn.1673-5374.2012.05.009.

[15]Mattson,M.P.,&Magnus,T.(2006).Ageing and neuronal vulnerability.Nat Rev Neurosci.2006 Apr;7(4):278-94.

[16]Carvalho,D.Z.,StLouis,E.K.,Boeve,B.F.,Mielke,M.M.,Przybelski,S.A.,&Knopman,D.S.,et al.(2017).Excessive daytime sleepiness and fatigue may indicate accelerated brain aging in cognitively normal late middle-aged and older adults.Sleep Med.2017 Apr;32:236-243.doi:10.1016/j.sleep.2016.08.023.

[17]Grey』s Anatomy,S11E04.

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