CDE：細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報考慮要點

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為進一步鼓勵創新，儘快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，中心於2018年2月9號組織召開了「CAR-T細胞治療產品申報臨床試驗藥學研究和申報資料基本要求」研討會。根據會上相關企業、專家和CDE審評團隊討論達成的共識，以及近期徵求意見結果，初步形成了此類藥品申請臨床試驗階段藥學研究和申報資料的考慮要點，為同類藥品的研發和申報資料準備提供參考。

細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點

近年來，腫瘤免疫治療技術突飛猛進，以嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）為代表的基因修飾細胞產品陸續進入臨床。細胞治療類產品獲得的突破性進展和國外CAR-T細胞治療產品的批准上市，為晚期腫瘤患者的治療帶來新希望。CAR-T細胞產品屬於「活」的細胞藥物，且不能耐受病毒滅活/終端滅菌處理，產品本身具有高度的「個性化」和「異質性」，生產工藝與質量控制具有較強的「複雜性」和「特殊性」。此前，按照「醫療技術」開展的非註冊臨床試驗取得了一些研究資料，但是按照藥品研發與申報，已受理申報資料的完整性、規範性、溯源性及質量體系和風險控制要求存在較多缺陷，影響審評進度。

為鼓勵CAR-T類產品創新，滿足臨床用藥亟需，做好申請臨床試驗階段藥學研究和申報資料的整理準備，提請申請人在遵循技術指導原則要求開展相關研究的基礎上，特別關注以下方面藥學研究和申報資料的考慮要點。

1、生產原料（供者細胞、試劑/培養基）

自體細胞篩查應參照醫療管理的相關規定，進行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染項篩查。供者細胞的採集需使用單采機進行。

質粒生產過程中建議避免使用β-內醯胺類抗生素。如需使用，應對抗生素的殘留量進行控制和安全性評估；包裝細胞培養過程中如使用胰酶，建議採用重組來源胰酶；應說明CAR-T細胞生產過程中細胞培養基來源，是否含有人源/動物源性成分並進行風險評估。如培養基中含有血清成分，應符合總局關於《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》（試行）相關規定及解讀文件的要求。

2、生產工藝（質粒、病毒，CAR-T細胞）

質粒應提供調控元件和改構序列的研究資料。重組工程菌應按照《中國藥典》相關要求完成二級或三級菌種庫的建立和檢定，質粒應進行全基因測序並完成菌株傳代穩定性研究。

病毒包裝細胞（如：293T細胞）應提供細胞來源、傳代歷史等資料，並按照《中國藥典》相關要求完成二級或三級細胞庫的建立和檢定。細胞建庫過程應符合GMP規範（可參照疫苗生產用細胞基質相關要求）。

CAR-T細胞生產工藝方面，在申報臨床階段應提供初步的工藝可行性開發資料和關鍵步驟的可控性資料，擬定生產工藝應有相應的研究數據支持。CAR-T細胞產品生產過程，應對不同患者的細胞操作進行嚴格的時間/空間隔離，防止混淆和交叉污染等問題的發生。CAR-T細胞產品生產過程應嚴格符合GMP規範。

質粒、病毒載體、CAR-T細胞的生產和環境要求應符合GMP規範。

3、質量研究（質粒、病毒，CAR-T細胞）

質量研究應重點關注安全性相關項目並進行風險評估。

質粒的質量標準，建議包括：pH值、外觀、含量、260/280純度、質粒DNA同質性、酶切鑒定、基因測序、無菌、內毒素、宿主RNA殘留、宿主基因組殘留、宿主蛋白殘留等。

病毒載體質量標準，建議包括：外觀、pH值、滲透壓摩爾濃度、CAR基因鑒定、病毒滴度（物理化學測定及生物學功能測定）、DNA殘留、殘留宿主DNA轉移（如SV40、E1A等）、蛋白質殘留、BSA殘留、核酸酶殘留、RCR/RCL、無菌、內毒素、支原體、外源性病毒檢測等。

CAR-T產品的質量標準，建議包括：pH值、外觀、滲透壓、活細胞密度、細胞活率、CD3+T細胞比例、CD3+CAR+細胞（比例、計數）、無關細胞比例（如CD19+B細胞）、細胞分型、生物學活性、載體拷貝數、RCR/RCL、無菌、內毒素、支原體、磁珠殘留（如適用）等。

參比品方面，質粒和病毒建議建立參比品；CAR-T細胞的參比品應能滿足指示細胞生物活性的要求和提示檢測系統中的偏移，同時應提供必要的方法學研究與驗證資料。

基於RCR/RCL的高風險性和檢測方法的複雜性，關於檢測的方法學、靈敏度、樣品的代表性（病毒生產的終末細胞、收穫的上清液、CAR-T細胞產品）等相關研究，可參照國內外已頒布的通用技術指導原則。

4、穩定性研究

質粒、病毒載體在保存過程中，應對其穩定性進行考察，同時應盡量避免病毒載體反覆凍融。

CAR-T細胞應模擬實際貯存、運輸與臨床應用條件開展穩定性研究。

5、其他

對於以CAR-T為代表的基因修飾細胞產品，藥學研究與評價的考慮要點應與其研發階段相適應，關注不同類型細胞自身的風險性、體外培養操作過程中引入的風險，以及細胞生物學及遺傳學改變的潛在風險，申報臨床階段重點關注臨床用藥（回輸細胞及附帶成分）的整體安全性問題，並結合臨床醫療探索實踐中反饋的風險提醒及其他專業意見進行綜合判斷。上述CAR-T產品的臨床前藥學研究申報資料的考慮要點，主要基於專家研討會的基本共識。隨著對此類產品科學認知的深入，以及審評和監管經驗的豐富，申請臨床階段藥學要求將做進一步調整和完善。

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