糖尿病治療新靶點：抑制低分子量酪氨酸磷脂酶可逆轉糖尿病

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科學雜談

NO.0015

Mar.

16

自古深情發不出，唯有套路得子刊

近年來，隨著經濟的發展，生活水平的提高，二型糖尿病的發病概率也日益增加，據WHO統計，我國二型糖尿病患者已經達到1億人，並且還處在不斷上升的階段。二型糖尿病又稱為成人發病型糖尿病，是一類由於胰島素抵抗而導致胰島素分泌相對不足的代謝性疾病。雖然目前有一些被FDA批註的藥物可以緩解二型糖尿病，包括口服降糖葯（雙胍類，磺脲類）和胰島素類藥物。但是這些藥物都只能短暫降低病人血糖，緩解病情，並不能真正的治癒二型糖尿病。

最近，來自於加利福尼亞大學聖迭戈分校教授Nunzio Bottini和伯納姆醫學研究所教授anthony B pinkerton通過高通量篩選的方法發現一類化合物LMPTP inhibitor 3analogs，該化合物能夠促進胰島素受體活化從而提高胰島素敏感性，改善代謝紊亂，從而根治二型糖尿病。相關成果發表於《自然化學生物學》雜誌上。

Nunzio Bottini教授（左）和anthony B pinkerton教授（右）

（圖片來源加利福尼亞大學聖迭戈分校

和伯納姆醫學研究所官網）

細胞中存在一類酪氨酸磷酸酶LMPTP，能夠誘導胰島素受體發生去磷酸化，從而抑制胰島素信號。該研究組發現，當小鼠缺陷LMPTP或者肝臟特異性缺陷LMPTP後，小鼠的胰島素敏感性和葡糖糖耐量得到了明顯的改善。

這為糖尿病的治療提供一個重要的藥物靶點，於是該團隊通過高通量篩選的方法從364168個化合物中發現一類化合物LMPTP inhibitor 3analogs的兩個化合物能夠直接靶向結合低分子量酪氨酸磷酸酶，阻斷其磷酸酶活性

隨後作者對這兩個化合物在細胞中進行功能驗證，發現23號化合物提高胰島素受體的磷酸化水平。

在高脂食物誘導肥胖的二型糖尿病小鼠模型中，該團隊通過口服LMPTP inhibitor 3analogs，發現小鼠的代謝狀況得到明顯的改善。這就表明LMPTP inhibitor 3analogs一類潛在的，高效的治療藥物。

胰島素受體IR屬於受體酪氨酸激酶家族中的一員，位於細胞質膜上，當感知胰島素的刺激後，自身發生磷酸化而活化，促進下游一系列蛋白激酶發生磷酸化活化，包括PI3K-AKT信號，從而促進胰島素分泌，提高胰島素敏感性，來維持血糖平衡。但是，當胰島素受體的自磷酸化受到抑制時，胰島素信號無法傳遞，機體不能維持血糖的穩態，從而引發代謝紊亂，誘導糖尿病的發生。因此在研究二型糖尿病的過程中最重要的就是關注胰島素受體這條信號通路的磷酸化水平。

LMPTP inhibitor 促進胰島素受體磷酸化，治療糖尿病

（圖片來源：《nature chemical biology》 ）

這篇文章給了我們一種研究思路，科學家們使用大量的時間來研究某個基因或者蛋白通過複雜的信號通路來探究其在疾病中的作用，最終的目的都是想要給疾病的治療提供一個靶點，從而合成一種可行安全的藥物來治療或者緩解疾病的發生。

就像這篇文章一樣，當確定一種蛋白LMPTP對胰島素信號進行調控時，我們完全可以從藥學的角度來思考，通過發展蛋白的激動劑或者抑製劑來對二型糖尿病進行干預和治療，從根源上治療肥胖，而不是周而復始的補充胰島素。

參考文獻：

1. Stanford S M, Aleshin A E, Zhang V, et al. Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase[J]. Nature Chemical Biology, 2017, 13(6):624.

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