患者衍生的類器官模型對抗癌藥物的高靈敏性的發現

2018年2月20日，Science期刊在線發表了英國倫敦癌症研究所的Nicola Valeri博士等人的最新研究成果，論文題目為「Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers」。研究人員發現由患者衍生的類器官模型可以快速預測抗癌藥物療效，靈敏度達到100%。

類器官模型是一種3D(三維)細胞培養系統，其與體內的來源組織或器官高度相似。這些3D系統可複製出已分化組織的複雜空間形態，並能夠表現出細胞與細胞、以及細胞與基質之間的相互作用。理想狀態下，類器官與體內分化的組織具有相似的生理反應，在結構和功能上模擬真實器官，在人類器官發育研究、疾病機制研究、藥物篩選和器官修復材料等方面均有重要作用。

NicolaValeri博士和其研究團隊在2014年10月至2017年2月期間，共招募了71名轉移性，經過大量治療的結直腸癌和胃食管癌患者，提取了110份新鮮腫瘤組織並培育成了類器官，共進行了四項前瞻性1/2期臨床實驗。通過組織學評估顯示，PDO（類器官）與最初從其獲得的患者活組織檢查之間存在顯著的形態學相似性。即使在治療過程中從連續活檢中獲得，親代腫瘤的表達模式仍保留在PDO中。同樣，致癌驅動因子如ERBB2的擴增和FGFR2的重新排列分別保留在mGOC和轉移性膽管癌的PDO中。

類器官與其來源腫瘤組織有96%的突變譜重疊

接下來Nicola Valeri博士為進一步測試使用衍生自轉移癌的PDOs作為藥物篩選工具的可行性，他們在2周的時間內使用55種藥物的庫進行三維（3D）篩查實驗，目前正進行1至3期臨床試驗或臨床實踐。通過數據篩選，對於全部19個篩選樣本，他們在每個篩選樣本的三個重複測定和對照之間觀察到非常高的相關性。整個PDO小組中的幾種基因型 - 藥物表型相關性驗證了他們方法的穩健性。

目標參與基因型 - 藥物表型組合：用拉帕替尼（24小時）（右），BRAF抑制（24小時）（中心）

和AKT抑制（4小時）治療的ERBB2擴增和非擴增PDO中ERBB2下游途徑分析小時）（左）。野生型。

為了測試PDO捕獲腫瘤進展和獲得對治療的抗性的能力，研究人員在mCRC患者R-011之前（BL）和之後（PD）治療中使用來自相同肝轉移的PDO產生異種移植物，所述mRC患者對瑞格非尼起始響應。小鼠被隨機分配到治療和對照組，並且在治療後，將每個組進一步隨機化以進行存活或功能分析（圖D）。 根據臨床發現（圖E），CD31免疫染色顯示響應於BL PDO-異種移植物中的雷格拉非尼微血管減少約60％（P = 0.001），而在PD PDO-異種移植物中未觀察到顯著變化 （圖F）。 更重要的是，瑞格非尼治療可以在攜帶BL PDO異種移植物的小鼠中提供選擇性的生存益處，從而證實了PDO的預測價值以及治療後反映癌症進展的能力。

總體而言，對於Nicola Valeri博士及其研究團隊分析的PDO，他們發現在預測患者靶向藥物或化療反應時，敏感性為100％，特異性為93％，陽性預測值為88％，陰性預測值為100％。 他們的數據表明PDO可以被用於功能基因組學，以模擬癌症行為並將分子病理學整合到早期臨床試驗的決策過程中。而PDOs可以補充現有的方法來定義癌症易感性和改善治療反應。Valeri博士還表示：「類器官模型應該被納入臨床實驗的患者招募程序，這樣癌症患者才有希望找到拯救自己的藥物，才能活得更久」。

DOI：10.1126/science.aao2774

「Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers」

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