ctDNA液體活檢的乳腺癌臨床應用與肺癌早期診斷

循環腫瘤DNA（ctDNA）是腫瘤活檢的一種替代指標，可用於評估驅動基因突變，如肺癌中的EGFR，還可以評估多發轉移患者的克隆演變，且目前多是用於癌症早期篩查研究。

作為傳統活檢的替代技術，液體活檢通過非侵入性取樣方式獲得腫瘤信息，輔助癌症治療，是精準醫療的代表性診斷技術。

部分研究表明早期ctDNA變化可對治療效果進行實時、個性化評估，輔助改進治療方案。

然而，目前為止，還沒有來自大規模臨床研究數據支撐這一觀點，證明在評估靶向治療反應中ctDNA的臨床有效性。

ctDNA動力學預測癌症治療結果的潛力基於兩個假設。

第一個假設是檢測的ctDNA下降對應於治療對癌症的功能效應，並且治療的短期效應能夠預測長期臨床結果。

第二個假設是ctDNA的早期檢測可以充分代表患者對治療的總體反應。

近日，一項新的研究結果表明，在乳腺癌治療的前幾周或幾個月中，進行液體活檢檢測可以監測正在作出反應並且很可能得到更好效果的患者，並幫助將治療反應較差的患者及時轉換治療方法，以獲得更好的治療效果。

該研究由英國乳腺癌研究專家Judith M. Bliss和Nicholas C. Turner共同領導完成，研究結果已在Nature Communications上發表。

據悉，共有521例晚期乳腺癌患者參與該臨床研究。研究人員通過PALOMA-3臨床試驗，對使用CDK4 / 6抑製劑（帕博西尼和氟維司群）治療的患者進行了血液ctDNA檢測，在治療開始時及治療兩到三周後，使用ddPCR檢測PIK3CA突變。

研究結果表明，PALOMA-3 III期隨機臨床治療15天後，PIK3CA ctDNA水平相對變化可以基本預測藥物治療的無進展生存期（PFS），表明早期ctDNA 變化可能為CDK 4/6抑製劑提供一個強有力的生物標誌物。

圖：治療2周後，ctDNA得到抑制.a血液樣本中PIK3CA突變滴狀數字PCR分析;b第1至15天PIK3CA突變體和野生型DNA拷貝數動態變化；c第1至15天PIK3CA突變ctDNA比值。

在該臨床試驗中，研究人員在第1至15天的治療過程中連續收集患者血液樣本，用於分析ctDNA水平變化及預測能力。

在參加試驗521例患者中，其中455例血液樣本被成功用於ddPCR檢測分析PIK3CA突變情況。

分析發現，所有患者中有100例發生PIK3CA突變，通過比較治療開始時與治療15天後血液中檢測到的PIK3CA突變的ctDNA量，發現第15天PIK3CA突變大幅減少的患者的中位無進展生存期為11.2個月，而第15天PIK3CA ctDNA下降較少的患者的中位無進展生存期僅為4.1個月。ctDNA變化可以清晰的區分治療效果完全不同的兩組患者。

O"Leary表示，患者血液中的ctDNA特性，在從III期臨床試驗中獲得的所有數據起到至關重要的作用，能夠幫助我們更好地了解臨床效果。

該結果支持了液體活檢縱向檢測的想法，有助於在臨床試驗或其他研究中更準確、更快速地評估患者反應，還可以為未來的基因檢測策略提供信息，幫助醫生在臨床實踐中檢測某種藥物是否在患者身上發揮作用以及預測癌症複發。

使用基於液體活檢的方法來監測患者的治療反應，或者在癌症早期治療中評估療效，是該研究第一作者、ICR分子腫瘤學研究小組臨床研究員Ben O"Leary以及其他ctDNA研究人員越來越關注的領域。

目前，對於肺癌早期篩查的方法有多種，而對於基因層面的診斷，隨著目前分子生物學以及基因檢測技術的快速發展，腫瘤特異性分子標誌物檢測可作為肺癌早期診斷的一種手段（非侵入性），其中一個領域就是甲基化DNA檢測。

多個臨床實驗結果表明，腫瘤發生過程中某些基因甲基化程度的不同可作為腫瘤診斷的一種分子標誌，並且這種改變是腫瘤所特有的。

DNA甲基化是腫瘤發生的一個早期事件，在疾病確診前就能被檢測出來，是腫瘤早期診斷、患病風險預測、臨床病程監控和療效評估的潛在指標。

現有許多研究中已經發現了一些基因的DNA甲基化與肺癌的相關性，但是本領域中仍然需要進一步地研究能夠切實地應用於肺癌診斷的相關基因，開發出具有較高的靈敏度檢測和準確性的檢測試劑並明確肺癌的靶點。

鑒於此，上海吉濤生物科技有限公司利用公布的TCGA資料庫中肺癌甲基化檢測數據，分析篩選了一系列肺癌早期甲基化相關基因，結合pubmed文獻和我們前期的一些實驗數據，最終確定了SHOX2、CDKN2A、CDH13、RASSF1A、MGMT和APC等基因作為我們臨床前研究潛在應用靶點基因，希望開發出具有較高的檢測準確性的檢測試劑，從而來判斷患病狀態，並達到輔助肺癌早期篩查的目的。

上海吉濤生物科技有限公司專註於腫瘤個體化醫學領域，精準預防、精準預測、精準治療領域中會成為癌症早期的先行者。

上海吉濤生物科技有限公司是由中科院、上海臨床醫藥研究中心及具有海外留學經歷的專家創業團隊聯合成立。首席科學家為中科院著名的分子細胞生物學家郭禮和教授。公司引進聘請了醫藥界，生物治療領域傑出的科學家及高水平醫生組成專家團隊。50%以上的員工具有醫學或生命科學博士學位。

公司目前擁有2700平面積的健康醫學轉化中心、臨床醫學檢驗中心、精準醫療研發中心，GMP實驗中心，同時吉濤是上海市康復醫學工程研究會的所在地，並依託於中科院上海生命科學院強大的生物信息分析技術平台及免疫細胞技術平台支撐。

公司旗下的吉濤醫學中心定位於多癌症早期篩查（甲基化技術）、早期診斷(ctDNA)、早期治療（個體化精準靶向和化療用藥指導）及腫瘤幹細胞、免疫細胞治療。吉濤醫學中心建立在分子生物學、細胞生物學、基因功能學、臨床醫學、蛋白生物學等實驗技術平台轉化。腫瘤微環境研究中已發表多篇文章。

目前吉濤醫學已獨立開發出自主研發的大腸癌、肺癌甲基化基因檢測產品，包括慢性病的製備試劑盒、腫瘤異體抗原負載試劑盒（病毒及mRNA載體），針對白血病的CRA-T試劑盒等。這些試劑盒在申報CFDA中……

吉濤醫學研發進展的項目 :

1.Septin9基因甲基化檢測試劑盒（大腸癌早期診斷和動態監測）

2.ctDNA多基因甲基化及突變水平檢測試劑盒（肺癌早期診斷和動態監測）

3.ctDNA多基因甲基化及突變水平檢測試劑盒（結直腸癌早期診斷和動態監測）

4.ctDNA多基因甲基化及突變水平檢測試劑盒（前列腺癌早期診斷和動態監測）

5.ctDNA 無創-28項腫瘤早篩及動態監控（呼吸、消化、泌尿、生殖、血液、其他系統）

參考文獻：Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer.

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