開掛的人生，不到14天，中國學者郭強一篇Cell一篇Nature

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iNature：2018年2月8日和2018年2月21日，短短的兩個禮拜時間，中國學者郭強在Cell和Nature上分別發表了一篇文章，這兩篇文章分別是"In SituStructure of NeuronalC9orf72Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment"和"The cryo-electron microscopy structure of huntingtin"。這兩篇文章利用冷凍電子斷層掃描技術和單顆粒三維重構技術分別解析了細胞原位的蛋白聚集物及其微環境的結構以及人源huntingtin蛋白的結構，為了解神經退行性疾病的發病機制提供了新思路。

1.Cell:在大鼠神經細胞原位解析了一種重複短期太（ploy-GA)聚集的結構，為疾病發生中的的"獲得性毒性機制"假說提供了有利的支持。

泛素 - 蛋白酶體系統的蛋白質聚集和功能障礙是許多神經變性疾病的標誌。該研究解決了這些現象之間的難以捉摸的聯繫，通過採用冷凍電子斷層掃描來解剖完整神經元內高解析度的蛋白質聚集體的分子結構。研究人員專註於聚甘氨酸-丙氨酸（多GA）聚合來自於擴大的GGGGCC重複的異常翻譯造成C9orf72，這是肌萎縮側索硬化和額顳葉痴呆最常見的遺傳原因。

研究發現poly-GA聚集體由密集纏繞的帶狀物組成，其招募許多26S蛋白酶體複合物，而其他大分子大部分被排除。接近poly-GA色帶穩定了26S蛋白酶體的瞬時底物加工構象，表明停滯的降解。因此，poly-GA聚集體可能通過驅動大部分細胞蛋白酶體的積聚和功能障礙而損害神經元蛋白抑制。

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31510-6

2.Nature：報道了人源huntingtin蛋白的冷凍電鏡結構，該研究有助於幫助人類了解亨延頓舞蹈症的關鍵蛋白huntingtin的生理功能。

亨廷頓（HTT）是一個大的（348 kDa）的蛋白，其為胚胎髮育所必需，並參與多種細胞活動，如囊泡運輸，細胞內吞作用，吞噬和轉錄的調節。儘管缺乏對HTT的生物學功能的綜合理解，但大量的識別HTT相互作用物表明，它作為蛋白質-蛋白質相互作用轂。此外，亨廷頓氏病是通過在突變引起HTT基因，產生了致病膨脹聚谷氨醯胺重複的HTT的氨基末端。但是，目前只有有限的HTT結構信息可用。

研究人員使用低溫電子顯微鏡來確定HTT相關蛋白40（HAP40;由人類中的三種F8A基因編碼）的複合體中的全長人HTT的結構達到4?的整體解析度。HTT主要是α螺旋形，由三個主要區域組成。氨基和羧基末端結構域包含以螺線管方式排列的多個HEAT（亨廷頓蛋白，延長因子3，蛋白磷酸酶2A和脂質激酶TOR）重複。這些域通過包含不同類型串聯重複的較小橋域連接。HAP40也大部分是α-螺旋形並具有四三肽重複樣組織。HAP40結合在裂縫中並通過疏水和靜電相互作用與三個HTT結構域接觸，由此穩定HTT的構象。這些數據使先前的生化結果合理化，並為改善對HTT的不同細胞功能的理解鋪平了道路。

https://www.nature.com/articles/nature25502

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