非哺乳期乳腺炎病例分享
山東大學第二醫院 周飛
2017年12月23日，在濟南舉行的第十屆乳腺疾病「泉城論壇」上，來自山東大學第二醫院的周飛以「非哺乳期乳腺炎病例分享」為題進行了精彩的演講。
非哺乳期乳腺炎是發生在女性非哺乳期的、病因不明的、良性、非特異性炎症性疾病。分為乳腺導管擴張症/導管周圍乳腺炎（mammary duct ectasia, MDE）、肉芽腫性小葉乳腺炎（granulomatouslobular mastitis, GLM）兩大類。臨床上主要表現為乳腺腫塊、乳頭內陷、乳頭溢液、乳房膿腫，甚至形成乳腺瘺管或竇道。病程遷延不愈，平均約9-12個月，且管、竇道或者潰瘍經常反覆出現。
接下來和大家分享三例病例，三例患者均為漢族女性，年齡26-34歲，起病時間10天到1月不等，均以乳腺腫塊為主訴就診，三例患者均在外院接受不同種類的抗生素治療，效果不佳，前來我院就診。
首先來看一下第1例患者，患者郭某某，女，29歲，因發現左乳腫物10餘天就診，入院後行B超及鉬靶檢查均提示左乳內下象限探及直徑約4cm的團塊影，邊界不清，回聲不均勻，經麥默通旋切手術獲得病理示：導管擴張並急慢性炎症，局部膿腫形成，符合乳腺導管擴張症，給予三聯抗分支杆菌治療9個月，患者目前隨訪14個月，腫物及炎症表現消失。
第2例患者，曹XX，女，26歲，因發現右乳腫物1月余就診，大小約11.0×8.9×3.3cm，入院後患者進行2次培養，均為陰性，穿刺病理結果提示乳腺肉芽腫炎，給予類固醇激素治療，目前患者以隨訪13個月，腫物及炎表現消失，無局部複發。
第3例患者李XX，女，34歲，因發現左乳腫物10餘天就診，腫物位於左乳內上象限，大小約3.9×1.9×0.9cm，穿刺病理也提示肉芽腫結構，但患者血液學檢測結核桿菌T細胞檢測陽性，提示結核感染，遂至胸科醫院就診，確診為乳腺結核，給予抗結核治療，目前隨訪5個月，患者腫物較前明顯縮小。
非哺乳乳腺炎臨床過程複雜，引起該類疾病的確切因素仍不明確，為此，我們前期開展了非匹配的病例對照研究、病原學研究，以及Th免疫反應相關的免疫學研究來探討該類疾病的發生因素。
在非匹配的病例對照研究中，病例組納入87例經病理證實的乳腺導管擴張症/導管周圍乳腺炎患者，納入標準為：患者經病理證實為乳腺導管擴張症/導管周圍乳腺炎；初診患者；漢族；無乳腺惡性腫瘤病史；對照組為我院查體中心的健康女性，納入標準為：乳腺查體、超聲及鉬靶檢查未見異常；漢族女性；無乳腺癌惡性腫瘤史。我們收集患者的人口學特徵，包括年齡、民族、身高、體重、BMI等，以及臨床資料包括慢性疾病史、乳腺良性疾病史、過敏史、婚育哺乳史等，並進行相關的統計學分析。單因素分析結果顯示，流產次數、哺乳期積乳史，哺乳時長，吸煙及飲酒與該病無關。而超重/肥胖、生育次數、初育年齡、乳頭內陷、既往乳腺良性疾病史與非哺乳期乳腺炎發病相關。進一步多因素分析顯示，初潮年齡晚、超重/肥胖為該病的危險因素，而初育年齡晚是該病的保護因素。
非哺乳期乳腺炎的病原學相關研究中，我們納入了2011年1月至2015年3月於我院就診的非哺乳期乳腺炎患者31例，共獲得33份標本。同時排除了於外院行切開引流術後、或反覆穿刺抽膿的患者，以及竇道期的患者。分別採用細菌塗片、細菌培養等傳統的微生物鑒定方法，以及基於16s rDNA的基因測序技術、實時熒光PCR來確定非哺乳期乳腺炎與細菌感染的關係。實驗結果如下：傳統的微生物鑒定方法，我們可以看到無論是膿液塗片，還是石蠟切片，或者細菌培養均證實病原微生物的存在。
16s rDNA測序的結果，我們可以看到，所有樣本經30個循環的PCR後均在500bp的位置顯示一條明亮的條帶，證實所有樣本均有細菌感染。
割膠回收測序後，其中9份樣本被鑒定為假單胞菌，2份為屎腸球菌，1份為柯氏棒狀桿菌，1份為堅硬芽孢桿菌，1份為芽孢八疊球菌，1份為金黃色葡萄球菌，4份為宏基因組文庫細菌，另外12份顯示為混合感染。由此，我們初步證實非哺乳期乳腺炎同細菌感染有著密切的聯繫，且已混合細菌感染為主，多種細菌非特異性感染均可引起本病的發生。
在機體抗感染免疫反應過程中，不同的CD4+T細胞亞群發揮不同的作用，因此進一步我們又研究了病原菌侵入機體後輔助性T細胞亞群的免疫刺激作用，Th1細胞通過分泌IFN-γ，IL-12等細胞因子發揮抗感染，抗腫瘤的作用。Th2細胞通過分泌IL-4，IL-5，IL-13等細胞因子促進機體的體液免疫，變態反應，自身免疫反應；Th17細胞是新鑒定的CD4+效應T細胞，通過分泌IL-17,並與Th1、Th2、Treg細胞一起在某些病原微生物感染、自身免疫性疾病中發揮關鍵作用。我們實驗組採用31例非哺乳期乳腺炎患者石蠟標本，對照組為手術治療的乳腺良性疾病正常腺體組織22例，通過免疫組化檢測相應細胞因子的表達，並對染色的範圍及強度進行統一評分。結果如下：
統計分析結果提示，與正常乳腺組織相比，代表Th1型免疫反應的IFN-γ及IL-12在PDM的表達中明顯增高，提示相對於Th17細胞而言，Th1型的免疫反應在PDM的發生過程中發揮更關鍵的作用。Th2型免疫反應在PDM的作用仍在驗證。
據此，我們得到初步結論，初潮年齡晚，超重/肥胖是PDM的獨立危險因素，初育年齡晚為該病的保護因素，細菌誘發的Th1型免疫反應在該病的發生髮展中起關鍵作用，上述研究成果發表於今年的炎症介質雜誌。
除此之外，我們還注意到在人們認識非哺乳期乳腺炎的初期，從1951年到-1975年就有多篇文章就提出過阻塞學說，乳管阻塞導致分泌物停滯，化學因素引起導管破裂，誘導炎症細胞聚集，最終導致導管周圍乳腺炎，炎症繼續擴大，形成乳暈下膿腫，甚至竇道或乳暈周圍瘺。
為此我們對我們醫院的病例切片進行複習，確實發現了這樣一個過程，第一張圖顯示的是鏡下高度擴張的導管。我們觀察到管腔內充滿紅色粘稠的分泌物，最終導管破裂，聚集物進入管腔引發強烈的炎症反應。
為此，我們進一步探討了導管破裂的機制，通過文獻查詢，我們發現IL-α在痤瘡等疾病中有誘發上皮過度角化，誘發導管上皮破裂的作用，並且在炎症早起通過誘導血管粘附因子的表達和吸引炎症細胞聚集啟動炎症反應。我們通過免疫組化的方法觀察了IL-α在導管擴張症不同病變時期的表達，發現，早起IL-α主要 在導管上皮表達，隨著疾病進展，其在巨噬細胞和漿細胞的表達逐漸增加。我們初步有一個假設，在導管擴張症病變初期，IL-α在上皮細胞高表達，通過誘導上皮過度角化，誘發導管破裂；之後，管腔分泌物進入周圍間質，引起導管周圍炎症，而巨噬細胞和漿細胞分泌更多的IL-a 來吸引炎症細胞聚集，導致級聯放大的炎症反應。所以，IL-a可能是MDE/PDM發生髮展中的關鍵炎症因子之一，這一假說仍需要進一步的實驗驗證。
接下來我們來看一下非哺乳期乳腺炎的診斷，目前病理依然是診斷的金標準，肉芽腫性乳腺炎主要表現為以乳腺小葉單位為中心的非乾酪樣肉芽腫，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微膿腫，而乳腺導管擴張症鏡下主要表現為：導管高度擴張，囊腔內充滿粉紅色顆粒狀濃稠物質；擴張導管周圍可見淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤。有文獻報道，在西方國家，乳腺結核占所有乳腺炎症性疾病的0.1%，而這一比例在發展國家可能更高，而其鏡下的肉芽腫結構，使其與肉芽腫性乳腺炎難以鑒別。而傳統的結核桿菌檢測方法，如結核菌素皮試、塗片、鏡檢，分支杆菌培養等假陽性、假陰性率高，敏感性低，且操作過程繁瑣實驗室要求高，不能滿足臨床需求。最新的結核分支杆菌T-SPOT.TB檢測，利用結核特異抗原，通過酶聯免疫斑點技術檢測受試者體內是否存在結核效應T淋巴細胞，具有快速、可信、準確的特點，可為非哺乳期乳腺炎的鑒別診斷提供依據。
治療方面，我們在去年撰寫了非哺乳期乳腺炎診治專家共識，並於去年7月發表在中國實用外科雜誌。推薦對於反覆發作、經久不愈或病變廣泛的導管擴張症患者，採用抗分支杆菌藥物治療。對病理確診為肉芽腫性小葉乳腺炎的患者，口服類固醇激素治療，可避免手術創傷，保證乳房美觀，同時降低了複發率。目前我們科室已開展分類診療技術280餘例，平均隨訪時間18.13個月，療程結束後，絕大多數患者炎症癥狀緩解，竇道癒合，有效率達82.86%。並且該分類診療技術的推廣得到了濟南市臨床科技創新計劃的支持。
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