PNAS：科學家開發出「誘騙分子」能靶向作用引發尿路感染的致病菌

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幾乎有一半的女性都會在其一生的某個時間點經歷尿道感染帶來的疼痛和灼燒感，很多感染都能被抗生素成功治療，然而如今抗生素耐藥性的出現是公眾所要面對的日益嚴重的健康問題。

圖片來源：Vasilios Kalas

近日，一項刊登在國際雜誌PNAS上的研究報告中，來自華盛頓大學醫學院的研究人員通過對小鼠研究發現了一種新方法，即不利用抗生素也能夠治療尿路感染（UTIs）。研究者Scott J. Hultgren表示，數百萬名女性每年都會遭受尿路感染，而且這種疾病越來越難以治療，如今我們發現，僅通過阻斷細菌粘附到小鼠尿道上，我們就能夠治療尿路感染，這或許是未來克服抗生素耐藥性的新型手段。

大腸桿菌引發了80%的尿路感染，其會導致小便疼痛灼燒，隨後這些細菌就會轉移到機體腎臟中，誘發背痛和發燒等癥狀；在一些罕見病例中，其還會擴散到血液中，從而誘發潛在的致命性併發症。通常情況下利用抗生素就能有效清除尿路感染，但10%至20%的患者病例並不會對一線藥物產生反應，因此研究人員Hultgren及其同事通過研究希望開發出一種新方法能夠抑制細菌誘發疾病，從而幫助減少患者對抗生素的依賴性。

大腸桿菌引發尿路感染的第一步就是利用其菌毛將糖分子拴在膀胱表面，此前研究人員開發出了一種改良形式的甘露糖分子，而且細菌常常偏愛膀胱壁上的特殊糖分子，當尿路感染的小鼠被給予甘露糖時，膀胱壁上的大腸菌群就會追逐這些甘露糖分子，從而就會被「沖走」。此外，研究者還發現，大腸桿菌能獲取泌尿系統組織上的半乳糖分子。

本文中，研究人員通過聯合研究設計並對半乳糖苷類分子進行篩選，最後鑒別出了能夠緊密吸附細菌菌毛末端粘附蛋白上的糖類分子，利用X射線對結合在粘附蛋白上的半乳糖苷分子進行分析，研究人員就能夠獲得這些分子的粘性版本，隨後他們讓干乳糖苷分子與半乳糖分子進行競爭來觀察哪種糖分子能夠以最佳的方式吸附到細菌蛋白質上，半乳糖苷分子或能超越半乳糖分子，作為更好的誘餌來誘騙細菌，使得細菌更多的捕獲半乳糖苷分子，從而就能有效替代尿路組織上「錨定」的半乳糖分子。

隨後研究人員闡明了是否半乳糖苷分子能夠幫助治療尿路感染，他們將大腸桿菌注射到小鼠膀胱中，隨後給予小鼠半乳糖苷分子或安慰劑，結果發現，給予半乳糖苷分子的小鼠膀胱和腎臟中細菌的數量下降了100倍；當同時利用甘露糖苷和半乳糖苷分子同時治療小鼠時，小鼠膀胱中的細菌數量會下降100倍，腎臟中的細菌幾乎被完全清除了。Kalas說道，我們能夠同時應用兩種不同的抑製劑，並且能夠觀察到一種協同的治療效應，而本文研究結果也表明，細菌的菌毛或許在感染期間的吸附過程中扮演著關鍵角色。

能夠吸附甘露糖分子的菌毛在膀胱的吸附過程中扮演著關鍵的角色，而識別半乳糖的菌毛似乎在腎臟中更為重要一些，阻斷細菌試圖控制半乳糖和甘露糖的方式或許就能有效治療一些嚴重的膀胱和腎臟中發生的細菌性感染。如今，破壞細菌在機體中生存能力的藥物似乎並不太可能誘發細菌耐藥性的發生，因為這種藥物並不像抗生素，其並不會驅動細菌死亡或進化出耐藥性來生存。

研究人員並沒有殺滅這些細菌，而是利用特殊方式將致病菌從宿主機體的患處組織移除了而已，研究者發現，半乳糖苷能夠抑制細菌的粘附蛋白吸附到人類的腎臟組織上。在半乳糖苷分子進入到人類臨床試驗之前，研究人員還需要進行更為深入的研究來闡明半乳糖苷分子是五毒的，而且當人們從口中攝入後能快速被機體吸收，研究人員非常堅信他們開發出了一種能夠代替抗生素且能有效治療細菌感染的新療法。

最後研究者Janetka表示，如今我們能利用一種新型策略成功靶向作用兩種不同的糖類-蛋白質的相互作用，很多致病菌誘發感染的第一步就是結合到機體組織表面的糖分子上，因此，相同的抗生素節約手段或許還能用於除大腸桿菌外的其它細菌的感染中，如果我們能夠鑒別出細菌所利用的其它吸附蛋白來粘附到人類機體的特殊位點上，在很多情況下我們或許就能夠開發出特殊的化合物來抑制這種粘附作用，從而有效治療多種細菌性感染。

原始出處：

Kalas V, Hibbing ME, Maddirala AR, et al.Structure-based discovery of glycomimetic FmlH ligands as inhibitors of bacterial adhesion during urinary tract infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Mar 5. pii: 201720140. doi: 10.1073/pnas.1720140115

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