長效口服藥MK-8591僅需每周一次，被證明可用於治療和預防有效

MK-8591的藥物化學分子式

MK-8591或EFdA是默克公司開發的一種新型的、特別持久且有效的艾滋病毒藥物。

它是一種核苷逆轉錄酶易位抑製劑(NRTTI)。它的效力和壽命是由於它在艾滋病毒生命周期的兩個階段起作用：它阻止艾滋病病毒製造可整合進人體細胞基因的DNA拷貝，同時阻止在細胞內的艾滋病病毒DNA轉錄更多的病毒。

它不容易被人身體的消化酶輕易降解，所以這意味著它在人類中的半衰期(一半的藥物離開身體的時間)在細胞內50-60小時和120小時（5天）。這意味著它適用於每周給葯。

在去年的逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）中，研究表明，在HIV陽性人類志願者中，單次劑量低至0.5mg的MK-8591產生的HIV病毒載量下降至少10倍（達到這一效果，目前最有效的HIV藥物之一的rilpivirine的劑量為25mg）。在另一項研究中，當用作暴露前預防藥物（PrEP）時，每周每公斤4.3mg的劑量（mg / kg）完全幫助了一組8隻獼猴成功抵抗了感染。

在猴子身上的研究表明，每周一個小藥丸可以很輕易有效地作為暴露前預防藥物。

然而，現在看來，MK-8591的有效劑量甚至可能比這還要低，尤其是對PrEP而言。

Martin Markowitz at CROI 2018

紐約艾倫戴蒙德艾滋病研究中心的馬丁·馬科維茨(Martin Markowitz)在CROI 2018上說，在去年使用原始劑量時，預防艾滋病的保護措施相當於減少了41倍的艾滋病毒，換句話說，在減少SHIV(猴艾滋病毒)感染方面的功效是97.6%。在該研究中，猴子被給予14次口服MK-8591的口服劑量，並使用12種直腸劑量的病毒進行了攻擊，沒有發現感染。在24周後，給於MK-8591 PrEP的猴子沒有出現感染，而所有服用安慰劑的動物在五周內被感染。

在去年的研究中，猴子體內的藥物水平足夠高，研究人員想知道低劑量的藥物是否也能起作用。因此，在該研究中得到MK-8591的8個恆河獼猴，給予六周每周原劑量的三分之一的藥物(1.3 mg/kg)，並使用SHIV進行四次攻擊。沒有被感染。

實驗再次以0.43 mg/kg(原劑量的1 / 9)重複，沒有被感染。

劑量進一步降低，為0.1mg/kg或1 / 40的原劑量。在這一劑量下，8隻猴子中有2隻感染了SHIV，一隻是在三次病毒攻擊之後，另一隻是在四次病毒攻擊之後。另外六隻未受感染。與安慰劑相比，這代表了減少86%的艾滋病毒感染的有效性。

最後，在其餘未感染的6隻猴子身上重複試驗，僅使用0.025mg/kg，其中4隻被感染，統計結果與零效果無差異。

如果這些劑量擴大到人類，它們就非常小了。在人類中，MK-8591在組織中積累的效率比猴子高，其半衰期更長。

因此，馬科維茨預測，在每周使用不到250微克或每天10微克的情況下，人體每周可以達到MK-8591級預防艾滋病的水平，這表明MK-8591有相當大的潛力可用於預防艾滋病毒感染。

在另一份報告中，默克公司的Randolph Matthews說，每天服用MK-8591劑量的人類志願者的藥物水平顯示，在去年的首次單劑量安全研究中使用的劑量的一半，足以抑制艾滋病毒作為聯合抗逆轉錄病毒治療的一部分。

在一項研究中，三組12名艾滋病毒陰性志願者被給予三種不同劑量的藥物，志願者給出最低的劑量0.25毫克觀察到最低藥物濃度，服藥後24小時，細胞內藥物濃度遠高於最低艾滋病毒治療劑量，穩定給葯三周後在細胞中觀察到的水平是該水平的八倍。此外，當藥物停止時，在最後一次給葯後30天，其在細胞中的藥物水平保持在治療水平以上。

在直腸組織活檢中看到的藥物水平與以0.25mg（250微克）劑量給予PrEP的患者中看到的替諾福韋的保護水平相似或者更高，並且雖然在服用該劑量的女性志願者中沒有進行陰道活檢，但是他們高於婦女的保護濃度給出0.5mg劑量的次低劑量。

簡而言之，MK-8591有相當大的潛力成為第一個可以作為每周服用的口服HIV藥物，無論是治療還是預防。

Randolph Matthews說，默克目前正在研究MK-8591聯合另一種新葯非核苷逆轉錄酶抑製劑（NNRTI）多拉韋林doravirine在HIV感染者的劑量研究中的應用。

原 文 出 處

Powerful new PrEP and treatment drug should be effective as a small weekly pill

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