吳家睿專欄：健康優先、關口前移：老齡時代的新思維

圖片來源：pixabay.com

導語：

人類已進入老齡化社會，擁有長壽的同時也面臨著慢性病的威脅。不同於外來病原體引發的傳染病，慢性病是機體內部出現問題而導致的，病因複雜多變。更麻煩的是，慢性病表現出明顯的個體之間的差異，甚至個體內的異質性。因此，不能簡單地停留在「看病」，而是要「看人」。慢性病的發生需要時間，通常是從健康狀態逐漸演化成為疾病狀態。因此，要利用發病之前的「窗口期」，將抗擊疾病的「關口前移」，早期監測和早期干預，實行對生命全周期的健康管理和維護。

撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所 研究員）

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

1 老齡化社會的兩面：「長壽」與「慢性病」

人類已進入老齡化社會。進入20世紀以後，美國和日本等各發達國家的人均預期壽命都有了明顯的增長，而且這個趨勢還會繼續下去。從這個意義上來說，人們對自身健康的掌控和維護能力有了非常大的提高。長壽是人類所追求的核心目標之一。

中國從秦始皇時代就開始追求長生不老，要去找什麼長生不老葯。不管是真實的還是虛擬的，它反映了人們都希望自己在這個世界上能夠活得更久一點。中國在改革開放的30年時間裡，取得了西方發達國家經過100多年努力才取得的成功，但人口方面也全面進入了老齡化社會。2015年，聯合國的一份報告預測，中國人口老齡化程度將在2035年超過美國。

長壽是一個國家進步的標誌。在近些年的政府工作報告裡面，通常會提到一項內容——我國人均預期壽命又有所增加。在《健康中國2030規劃綱要》里，人均預期壽命的增加是一個很重要的指標：從2015年的76歲要增至2030年的79歲。但是世界上大部分事情往往具有兩面性，活得長是好的一面，但同時也伴隨有壞的一面，即慢性非傳染性疾病（慢性病）的增加。世界銀行在2015年底一份關於老齡化的報告《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區的老齡化社會》中指出，目前全球65歲以上老年人中的36%居住在東北亞地區；預計到2030年，癌症、心臟病、糖尿病、老年痴呆症等與高齡相關的慢性病患者，將佔這個地區全部疾病患者的85%。過去導致人類死亡的疾病主要是傳染病；今天慢性病則取代了傳染病，成為人類死亡的主要原因。

慢性病不僅危害個人健康，它對社會也有很大的危害。慢性病通常需要進行長期的治療，這對整個社會、對每個家庭來說，經濟上的負擔是非常沉重的。據統計，2015年我國在老年痴呆症上的花費就超過3000億人民幣。看病需要錢，慢性病治療需要更多的錢。據世界衛生組織預測，2018年全球由老年痴呆症引發的疾病花費將超1萬億美元，2030年將達到2萬億美元。這表明慢性病對社會和個人都是一種巨大的經濟壓力。

為什麼活得長跟慢性病有緊密關係？因為導致慢性病發生最主要的危險因素就是年齡：年齡越大，慢性病發生的風險就越高。例如，神經退行性疾病關係到人的認知能力的下降；中美國科學家的一項統計研究表明，我國中老年人隨著年齡的增加，不論男女，其認知能力呈現了一個線性下降的趨勢[1]。總之，隨著年齡增加，腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病和老年痴呆症等各種慢性病發生的可能性都會隨之增大。

文明社會數千年來，對人類健康的主要威脅一直是傳染病。鼠疫被稱為「黑死病」，是中世紀的一種烈性傳染病；僅在14世紀中葉短短的三年時間內，歐洲就有近3千萬人因黑死病而失去生命。因感染天花病毒而死掉的人數也相當多；據統計，整個18世紀歐洲人死於天花病的總數，高達1.5億人以上。隨著科學和醫學的不斷進步，人類抗擊傳染病的能力也在不斷的提高。就抗擊天花病來說，大家都知道最有效的方法就是種牛痘。早在16世紀，我國就已經有了關於種痘的文獻記載；18世紀70年代，英國醫生愛德華·詹納發現了牛痘，英國研究人員隨後把牛痘疫苗技術進一步完善，並廣泛應用於天花病的預防。由於這些抗擊傳染病的技術非常成功，人們甚至能夠把一種傳染病從地球上徹底消滅掉。1979年10月26日，世界衛生組織在肯亞首都內羅畢宣布，人類已經消滅了天花病，並且把每年的10月25日定為「人類天花絕跡日」。

正因為過去在抗擊傳染病方面如此成功，人們有時會這樣認為，可以像消滅傳染病一樣把慢性病消滅，讓人類徹底擺脫慢性病的威脅。我們時不時會從報刊上看到要消滅腫瘤或者某種慢性病的說法；例如，美國前總統奧巴馬2016年1月在國會上宣布，將啟動一項旨在消滅癌症的「登月計劃」，目標是「讓美國成為一個徹底治癒癌症的國家（Let"s make America the countrythat cures cancer once and for all）」。那麼，我們能否像消滅傳染病那樣消滅腫瘤和糖尿病等各種慢性病？

我們必須認識到，慢性病和傳染病有著本質性的區別。傳染病無一例外，都是由於外來生物體對人體的攻擊而造成的，如天花病毒或者鼠疫桿菌。所以，我們可以把這些外源的病原體徹底消滅。但像腫瘤、肥胖病和老年痴呆症，都是屬於人體內部產生的問題；腫瘤是因為體內某個或某些細胞的基因突變而演化形成的，肥胖病是因為負責調控能量代謝的組織或者器官出了問題產生的，老年痴呆症則是因為腦神經細胞死亡引發的。因此，我們不可能把慢性病像傳染病那樣從地球上消滅掉。

我們可以把身體看作一輛車，這輛「車」擁有大約40萬億個細胞，而每個細胞又擁有成千上萬種類型的基因和蛋白質。顯然，這輛「車」用的時間越久，車上的細胞、基因、蛋白質等各種零部件出問題的可能性就越高。為什麼過去慢性病的危害沒有像今天這樣大？因為過去的「路況」不好——到處都是病菌，身體這輛「車」沒開多久就被傳染病「弄翻」了。而現在這輛「車」是在路況很好的道路上跑，開個八萬、十萬公里也不會「翻車」。這樣，由於長時間使用，身體這輛「車」裡面的零件就會出現各種各樣的問題。顯然，即使未來的科學技術或醫學再發達，年齡這個慢性病最主要的危險因子也沒有辦法消除。需要強調的是， 「長壽」依然是人類的主要追求目標。因此，面對慢性病的挑戰和面對傳染病的挑戰，我們的應對措施應該不一樣。

2 疾病觀的演化：從「看病」到「看人」

在抗擊傳染病的年代，首要任務是確定病因，一種傳染病一定對應於一種特定的病原體；例如，天花病源於天花病毒，黑死病則是由鼠疫桿菌。換句話說，傳染病的病因通常是單一的、確定的。由此形成了現代醫學的「疾病觀」：疾病的發生有明確的原因，同樣的病具有同樣的病因。顯然，根據這樣的疾病觀，患者之間的差異並不重要，需要關注的是疾病本身而非患者個人。

「循證醫學（Evidence-based medicine）」是當前治療慢性病的主要醫學模式，其理論基礎正是這種非個體化的疾病觀。循證醫學強調診斷和治療疾病的依據，具有科學證據的臨床指南。而這種科學證據則主要來自「隨機對照試驗（controlled trial）」。這個術語可能聽起來比較複雜，其實理解起來很簡單。第一要有很多的試驗樣本，比方說要試驗一個葯的治療效果，需要找成百上千的患者來參與試驗。第二是要盡量地排除這些患者之間的個體差異，即按照特定的標準選擇儘可能一致的受試人群，並對受試人群進行試驗組和對照組的隨機分配。通過這樣的研究方案去檢驗藥物治療效果的概率大小。例如，通過試驗統計100個患者對某種藥物的反應，如果有90個人有反應，就說明該葯的有效性很大；如果這100個患者裡面只有10個人對這個葯有反應，那麼就說明該葯對這個病不能夠很好地起效。因此，循證醫學就是典型的非個體化醫學，它關注的依然是疾病本身的特點，而非患者之間的個體差異。

雖然循證醫學作為現代醫學的主流，在當前抗擊慢性病中發揮著重要作用，但是，其統計性特徵帶來了明顯的「非精確性」問題，據2015年4月發表在英國《自然》雜誌的一篇文章指出，排在美國藥物銷售收入前十名都是用於治療慢性病，但它們的有效率並不是很高，只有3種藥物的有效率達到了25%，其餘7種的有效率則更低；例如，一種常用於治療高膽固醇血症的他汀類葯（rosuvastatin）的有效率只有5%，即服用該葯的20個人中僅僅1個人有效[2]。換句話說，儘管通過隨機對照試驗能夠找到一種藥物或者治療方案對相應病症的最大有效概率，但落實到個體就不一樣了，它並不能確保藥物用到一個具體患者時能夠真正有效。反之，對於每一個具體的患者而言，總是希望吃進去的藥物是完全起效的。

現代醫學為什麼在面對慢性病時出現這種非精確性問題？因為慢性病是非常複雜的疾病。首先從病因來看，涉及到的通常不只是一種因素，而是眾多的內部身體因素和外部環境因素，以及這些內因和外因之間的相互作用。例如，腫瘤的形成源於大量的基因變異。不久前，研究者通過先進的測序技術分析了30種不同類型腫瘤患者的7千多個樣本，發現了總計為近500萬個體細胞突變，每種腫瘤平均擁有16萬多個序列變異[3]。與此同時，環境也在腫瘤的形成過程中起著重要作用，例如，抽煙能夠誘發基因突變，從而顯著促進肺癌的發生；而過度曬太陽則常常導致皮膚癌的發生。有文章指出，外部環境因素在許多類型的腫瘤發生中所起到的作用要超過基因變異等內部因素[4]。顯然，這種病因的複雜性導致了同樣類型的疾病有著不一樣的發病機制。

人們已充分認識到，慢性病患者之間具有明顯的個體差異，不同的個體即使得了同樣一種病，個體之間的表現以及對藥物的響應往往是不一樣的。這一方面可能是源於個體間不同的發病機制，另一方面則可以歸結於個體間不同的遺傳背景和不同的生活環境。更重要的是，研究者現在發現，腫瘤等疾病不僅有個體間差異（Intertumour heterogeneity），還具有明顯的個體內差異（heterogeneity）。例如通過單細胞測序技術發現，在同一個患者體內的乳腺癌腫瘤上，不同腫瘤細胞的基因變異是不一樣的[5]。這樣就很麻煩。一種藥物只能殺死對其敏感的腫瘤細胞，而不能消滅不敏感的腫瘤細胞。例如，有一種治療肺癌的靶向藥物，叫做易瑞沙（gefitinib），專門針對肺癌細胞里一個特定基因上的一個特定突變。這個葯很有效，只要是具有這個突變的細胞都能夠被殺死。但是，醫生都知道，三個月以後，這個葯往往就沒用了。這是因為患者體內還存在著沒有這種突變的腫瘤細胞，它們對這個藥物不敏感，過段時間腫瘤又重新生長起來。

為了解決循證醫學在抗擊慢性病時出現的這種非精確性問題，當前國際上出現了一種新型醫學模式——精確醫學（Precision Medicine）。2011年，美國科學院發布了一個關於未來的醫學應該怎麼發展的戰略報告《邁向精確醫學——構建生物醫學研究的知識網路和新的疾病分類法》[6]。「邁向」兩個字把現在醫學的狀態和未來醫學的走向都很清楚地描述出來：第一，當前醫學所處的位置是「不精確」；第二，未來的醫學要朝著「精確」的方向走。

精確醫學的核心是，以「個體為中心」，完整地獲取個體從基因組、蛋白質組等分子層次到生理病理性狀、腸道菌群等表型層次的數據，以及行為和環境等宏觀層次的數據，用來構造個體的疾病知識網路，並在此基礎上實現個體的健康維護和精確診療。儘管精確醫學的概念和理論還有待完善，但有一點很清楚：精確醫學是典型的個體化醫學。面對複雜的慢性病，不能像對付傳染病那樣簡單地去「看病」，而是要從機體和疾病的複雜性角度去「看人」。

這裡舉一個膳食控制的例子來幫助大家理解精確醫學的研究策略。肥胖症和糖尿病患者除了服用藥物外還需要進行特定的膳食控制。過去認為，不同的食物對餐後體內血液葡萄糖濃度變化有著不同的影響，但同一種食物對不同個體的血糖效應則是一樣的；因此，醫生在指導患者飲食控制時，不關注個體間的差異，主要考慮的是食物之間的差別，比如說不要吃讓血糖顯著增高的食物。不久前，以色列科學家對800個志願者在4萬6千多頓飯之後的血糖變化進行了測量，同時還收集了這些受試者的腸道菌群和生活方式等信息，然後對這些大數據進行了統計分析，發現同一種食物在人與人之間的血糖效應實際上存在著很大的差別[7]。由此可以想見，有時某個糖尿病患者的血糖控制沒有達標，可能不是其對醫生的飲食控制要求執行得不夠到位，而是個體差異導致了醫生的飲食控制要求沒有得到預期的響應。理想的做法應該是，找到個體間的飲食差異，然後針對特定的個體差異來提出相應的個體化飲食控制方案。

3 衛生領域的關鍵詞轉換：從「疾病」到「健康」

當前，中國進入了一個「大健康」時代。2016年，中國政府召開了第一次全國衛生與健康大會，並在會上提出了建設健康中國的目標——為人民群眾提供全生命周期的衛生與健康服務。要注意到「全生命周期」這個詞的提出，即維護人民健康的任務不再像過去那樣，把醫療衛生服務的重點放在疾病的診斷和治療方面。這種新觀點在國家發布的《健康中國2030規劃綱要》里表述地更為清楚：「加快轉變健康領域發展方式，全方位、全周期維護和保障人民健康」,「實現從胎兒到生命終點的全程健康服務和健康保障」。

這個轉變的關鍵點就是要將抗擊疾病的「關口前移」，實行「健康優先」。這一點充分反映在《健康中國2030規劃綱要》提出的第一個原則：「把健康擺在優先發展的戰略地位，立足國情，將促進健康的理念融入公共政策制定實施的全過程，加快形成有利於健康的生活方式、生態環境和經濟社會發展模式，實現健康與經濟社會良性協調發展」。

可以說，這一轉變針對的主要是慢性病。慢性病與傳染病的一個主要區別就是，傳染病通常起病快，而慢性病的發生則需要較長的時間。以II型糖尿病的發生為例，通常是機體從正常的糖代謝階段進入到一個對胰島素敏感性降低的亞健康階段，稱為胰島素抵抗；這個時候機體尚能通過增加胰島素的分泌來進行代償，並沒有表現出臨床癥狀。如果機體失去了代償能力，就進入到一個稱為「糖尿病前期」（Pre-diabetes）的高危期，此時血糖濃度增高到一個臨界點。如果代謝異常狀態進一步發展，機體就進入到糖尿病的臨床階段。我國研究人員在2013年發表的一項糖尿病流行病調查報告指出，我國目前糖尿病患者大約是1億人左右，而處於糖尿病前期的高危人群則接近5億[8]。

由此可見，慢性病的形成是一個由健康狀態逐漸向疾病狀態轉換的過程，在出現臨床癥狀之前，會先出現亞健康狀態或前疾病狀態等各種過渡態。顯然，這樣一個發病前的亞健康「窗口期」給人們提供了抗擊慢性病的重要機會。人們不應像過去那樣，等到疾病出現了才去診斷和治療。例如，我們應該把抗擊糖尿病的關口前移至5億糖尿病前期的高危人群，對他們進行早期監測和早期干預，讓他們慢一點進入到糖尿病臨床階段，甚至讓他們從疾病前期轉歸到正常狀態。用汽車打個比方，汽車使用期間，如果你經常定期維護保養，那麼車子出大毛病的時間就會推遲；反之，如果不及時維護，只是一味地使用，它壞得就很快。中醫有一個經典的說法，叫「上醫治未病」，就是說高明的醫生在疾病發生之前就已經察覺，就要進行干預了。這個傳統觀點與今天提出要把抗擊疾病的關口前移的理念非常一致。

抗擊慢性病的關口前移，不僅從防治疾病的角度來說是「上策」，而且從社會經濟的角度來看，也同樣是「上策」。大部分慢性病一旦進入臨床階段，常常就是難以治癒，需要終身服藥；更麻煩的是，這些慢性病的預後往往很差，其發展期或併發症危害大，疾病後期的致死致殘率高。因此，慢性病的治療往往「性價比」很低，投入多，獲益少。而「關口前移」的策略則能夠明顯地提升抗擊慢性病的「性價比」。一個流行的看法是，政府和社會在慢性病預防方面投入一塊錢，相當於在治療方面投入六塊錢。

從個體的角度來看，也可以得到同樣的結論。不妨把享受生活視為「產出」，把健康的維護作為「投入」，進行一下「投入產出比」分析：當我們身體處於健康狀態的時候，維護健康的投入不多，並可以盡情享受生活，所以「投入產出比」非常理想；一旦得了慢性病，例如糖尿病，維護健康的投入就明顯增加了，要去看病吃藥，而生活上也有了各種限制，比如飲食要有所控制，「投入產出比」明顯變差；如果疾病繼續發展，例如糖尿病併發症出現，更多的費用投入到治療中，生活質量變得更差，如糖尿病眼病會導致失明；這時在個體健康方面的「投入產出比」就可想而知該有多糟。所以，不論是對國家與社會，還是對家庭和個人來說，把抗擊慢性病的「戰場」移至醫院之外，都是一個更為經濟合理的選擇。

2015年，美國政府提出了精確醫學，其主要內容是要啟動一個100萬美國志願者的隊列研究，計劃把這些個體在10年左右的期間內的生物醫學數據都收集起來，分析他們的生理和病理變化過程和規律，進而為健康管理和抗擊慢性病提供指導。美國人提出的這個精確醫學項目的主要目標並非是關心疾病怎麼診斷、如何治療，而是去關注個體如何從健康狀態演化到疾病狀態。由此可見，美國人發起的精確醫學的主要目標正是要將抗擊慢性病的關口前移。美國國立衛生研究院在2015年9月發布了有關這個100萬美國志願者隊列研究的詳細計劃,稱為「精確醫學先導隊列項目（Precise Medicine Initiative Cohort Program）」。值得注意的是，時隔一年，美國國立衛生研究院決定將該項目的名稱改為「全民健康研究項目（All of Us Research Program）」，以此進一步強調這個項目的「大健康」特色。

人類社會的醫學「重心」之轉換

兩千多年來，人類社會在抗擊傳染病的基礎上建立了典型的臨床醫學；人們形成了一種以「疾病為中心」的思維習慣，「治病救人」是醫學的首要任務。可以說「疾病」是這個臨床醫學時代的關鍵詞。圍繞著「疾病」，人們發展了從簡單的聽診器到複雜的影像儀等各種診斷技術，以及手術、疫苗和藥物等各種治療方法；建立了專門用於患者診治的醫院等就診場所，創造了幫助患者和社會支付治療疾病費用的醫保系統。

到了21世紀，人類進入了一個全新的「大健康時代」。對人類健康的主要威脅已經從傳染病轉變為慢性病，「關口前移」和「健康優先」是抗擊慢性病更為合理、更為經濟的策略。因此，在這樣一個全新的健康醫學時代，關鍵詞應該改為「健康」。圍繞著「健康」，我們需要發展出能夠對機體病理變化進行早期監測的新技術，發展出能夠維護健康和預防疾病的早期干預方法，建立起對個體全生命周期進行健康管理的社區系統，創造出能夠支撐全社會以及個體對健康維護費用需求的健康保障系統。

參考文獻

[1] HvistendahlM. Can China age gracefully? A massive survey aims to find out. Science, 2013,341(6148):831-832.

[2] Schork N J. Time for one-person trials. Nature, 2015, 520(7549):609–611.

[3] Alexandrov L B, Nik-Zainal S, Wedge D C, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature, 2013, 500(7463):415-420.

[4]Wu S, Powers S, Zhu W, HannunY A. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 2016, 529(7584):43–47.

[5] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing.Nature, 2014, 512(7513):155–160.

[6] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. 2011, http://www.nap.edu/catalog/13284/

[7] Zeevi D,Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, 2015, 163(5): 1079–1094.

[8] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013, 310(9):948-958.

註：本文原載於上海《科學》雜誌2018年第2期，文字略有修改。

製版編輯：黃玉瑩 |

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用

公眾號、報刊等轉載請聯繫授權

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！