Neuron：為何千分之二的人聽不見？

聽是人類感知大千世界的重要方式之一。但是，世界上有千分之二左右的人天生聽不見。科學家發現，一個叫TMC的基因突變是元兇之一。但是，關於分子層面的發病機制一直撲朔迷離。

浙江大學醫學院神經科學研究中心的實驗室里，體長1毫米左右的秀麗線蟲們在培養皿里世代繁衍。康利軍教授在偶然中發現，存在TMC基因突變的秀麗線蟲，發生了產卵困難。這個獨特的細節，幫助科學家進一步揭示人類天生耳聾的發病機制謎團。

相關研究發表於2018年2月7日出版的神經科學領域頂級期刊《神經元》雜誌。在研究過程中，康利軍團隊成功治癒秀麗線蟲的產卵困難的同時，為治療人類的先天性耳聾提供了全新的思路。

毛細胞：將機械振動「翻譯」成神經信號

圖：毛細胞微觀結構圖（來源：網路）

在我們感知聲音的過程中，位於內耳耳蝸的毛細胞扮演著信號「翻譯」的功能，通過毛細胞，聲音從機械振動轉變為大腦可以識別和處理的神經信號。在此之前，聲波引起外耳鼓膜振動，中耳的一組聽小骨（人體最小的骨頭）如小鼓槌一樣，將機械震動信號傳送到耳蝸內壁的15000多個毛細胞上。

毛細胞因其細胞膜上有很多纖毛而得名。纖毛與纖毛之間連接著蛋白絲。當振動傳來，纖毛搖擺著牽拉蛋白絲，像開門一樣打開機械力感受離子通道，激活聽毛細胞產生電化學信號，科學家稱之為「機械門控」。

之前科學界猜測，TMC基因突變導致的先天性耳聾，是因為纖毛的離子通道發生了變化，以至於毛細胞的機械門控出現障礙，無法感知機械振動。但科學界並沒有直接的實驗證據。

產卵危機與遺傳性耳聾

在秀麗線蟲身上，康利軍教授團隊發現並證實了導致先天性耳聾的另一種可能性。

秀麗線蟲是一種生活在土壤中的小蟲子，標準體長1毫米，靠吃大腸桿菌生活。它們是深受科學家喜愛的模式生物，三天一代，基因工程操作非常方便，身體透明便於觀察。康利軍團隊剔除了秀麗線蟲的TMC基因，他們發現了一個奇特的現象：正常的秀麗線蟲發生了產卵困難，大量蟲卵滯留在母體內，有的則在母體內直接破殼而出了。

「產卵行為跟機械感受之間可能存在密切的聯繫，也就是卵到達排卵部位後，可能對相關的神經元和肌肉組織產生擠壓作用，」研究人員猜測，如果能在秀麗線蟲上破解感受壓力的蛋白，或許人類聽力的問題可以迎刃而解，「我們首先考慮的是神經元如何感受來自卵的壓力。但實驗結果卻顯示，TMC基因控制的是一條恆定的離子通道，並不直接影響壓力感受。」

康利軍團隊獲得了和此前科學界的猜測完全不同的結果：

TMC控制的這條離子通道，在正常狀態下恆定打開，它讓鈉離子不斷流入細胞，以維持細胞的活性。但當基因發生突變，它表達的離子通道就會關閉，鈉離子無法流入，引起細胞超極化，造成細胞功能失活。

TMC基因是位於常染色體上的一個基因，它可以表達8個亞型的蛋白。研究發現，TMC-1在秀麗線蟲神經、肌肉系統中表達，而TMC-2特異性表達於肌肉細胞中。 TMC-1和TMC-2的缺失，均會導致秀麗線蟲產卵行為缺陷。

「秀麗線蟲產卵困難，並不是因為它感受不到來自於卵的壓力，而是本身控制產卵的神經和肌肉細胞失活了。」康利軍解釋，在人、老鼠等哺乳動物身上，TMC基因的突變則表現為家族性耳聾。「這提示我們，TMC基因或許是直接決定著毛細胞的活性，而不是之前猜測的機械門控。」

新的解決方案

另一項有趣的實驗中，康利軍團隊試圖讓TMC基因突變的小蟲恢復產卵能力。

第一種方法，是將健康人類或小鼠的TMC同源基因表達的蛋白過表達在TMC基因突變的秀麗線蟲中。讓正常的蛋白代替失活的蛋白進行工作，實驗結果顯示：有效！「這表明，哺乳動物類TMC基因和秀麗線蟲TMC具有進化上的保守性和類似功能機制。」康利軍說。

第二種方法是直接用藥。「既然研究發現，TMC突變是通過細胞超極化導致了細胞興奮性下降。我們可以去尋找方法逆轉超極化。」康利軍介紹，一種已知的抗抑鬱藥物，可以阻斷相關細胞的鉀離子外流。「『進口』和『出口』都堵上，超極化的現象就消失了。」這項實驗中，線蟲也成功恢復了產卵功能。

科學家研究蟲子的最終目的在於人，希望能為早期診斷和治療遺傳性耳聾和其他相關神經肌肉系統疾病提供方案。

浙江大學神經生物學博士生岳曉敏、趙劍、碩士生李笑為論文的共同第一作者。浙江大學醫學院神經科學研究所研究員康利軍博士和弗洛里達大學衰老研究所肖睿博士為本論文的共同通訊作者。該研究工作獲得了國家重大科學研究計劃、國家863計劃、國家自然科學基金和浙江省自然科學基金的資助。

來源：浙江大學學術委員會 撰稿人：周煒

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