科普：霍金所患的「肌萎縮側索硬化」，到底是一種什麼病？

導讀

3月14日，據多家外媒消息，當今最著名的物理學家之一——史蒂芬·霍金永遠離開了我們，享年76歲。霍金與肌萎縮側索硬化頑強對抗了55年，這種可怕的疾病也因他而走進人們視野，被更多人所熟知。

肌萎縮側索硬化目前尚無有效治療手段，但如何快速地做出診斷，並且儘可能地延長患者生命、保證生活質量，仍然是神經科醫生應當關注的問題。

本文對Seminars in neurology雜誌中的綜述進行了整理，希望能給大家帶來一些啟示。

史蒂芬·霍金（1942 – 2018）願他一路走好！

什麼是肌萎縮側索硬化？

肌萎縮側索硬化（ALS）是一種主要累及上、下運動神經元的神經退行性疾病。估計男性發生ALS的終生風險為1:350，女性為1:500，曾在軍隊服役者則更高。

神經影像學和實驗室評估通常可以用於排除其它可能的診斷，但該病的診斷仍然需要臨床和電生理的支持。

或許因為ALS是一種排除性診斷，事實上診斷往往存在延遲，大多數患者在診斷過程中看過三位或以上醫生。

一旦確診，患者最好在多學科醫療環境中治療，該方法已被證明可延長生存期，並改善生活質量。

利魯唑曾經是唯一由美國食品和藥物管理局（FDA）批准的疾病修飾治療，2017年美國FDA再批依達拉奉用於治療ALS，除此之外還有許多對症療法。在過去的20年中，ALS已成為全世界基礎研究科學家的研究熱點。

臨床表現

ALS臨床表現為無痛性、進行性肌無力和肌萎縮，從而引起癱瘓，最終常由於呼吸衰竭導致死亡。中位生存時間從幾個月到幾年不等，距診斷時間平均為19個月，距癥狀發作時間為30個月。不同患者之間存在顯著差異，在診斷時準確地預測疾病進展速度的方法很有限。

運動神經元癥狀

上運動神經元（UMN）丟失導致UMN性表現，包括痙攣、反射亢進和Hoffmann征。偶爾（也許往往比想像中的UMN疾病要少）也可能存在Babinski征。雖然對它知之甚少，假性延髓受累（情緒不穩定）一般與UMN變性有關，常常伴有延髓的UMN表現。

下運動神經元（LMN）丟失導致肌束震顫、肌肉痙攣和肌萎縮。因為這些特徵更容易識別，大多數患者是因這些表現就診，而非UMN體征。因為ALS患者同時存在UMN和LMN特徵，一種徵象可能掩蓋另一種，並且體征可隨著疾病進展發生變化。例如，查體時LMN功能障礙可能掩蓋UMN體征。

約2/3的ALS患者從肢體開始發病，通常由局部起病，比如手活動笨拙或足下垂。中軸肌無力可導致頭下垂和脊柱後凸畸形。延髓部起病的ALS預後較差，多見於老年女性。這些患者通常表現為構音障礙，隨後出現吞咽困難。ALS患者眼外肌活動、括約肌功能和所有感覺不受累。

認知功能障礙

額顳葉痴呆（FTD）見於約5%～14%的ALS患者，高達40%的ALS患者在詳細的認知測試中表現為輕度認知改變。ALS和額顳葉痴呆（FTD）患者的屍檢研究中發現了TDP-43包涵體，這提供了兩種疾病之間的病理聯繫。

多年來，最嚴重的病例類型已得到關注，但輕度認知改變類型卻被忽視。目前公認ALS患者的認知障礙是一種主要涉及認知或行為的亞型。ALS合併FTD患者的生存期比伴有執行功能障礙但無FTD的患者要短。

此外，臨床醫生和研究人員目前已認識到輕度認知改變可能影響治療決策，影響照料者的負擔，並且影響研究入組。明確這些影響是一個持續的研究主題。

ALS認知行為量表（ALS CBS），以及愛丁堡ALS認知和行為篩查（ECAS）都是經過驗證的量化認知行為改變程度和亞型的工具，該工具專門針對ALS患者。

疾病蔓延

單純從臨床的角度來看，ALS常由局部起病，並從受累區域內逐漸蔓延到相鄰的區域。通過詳細評估中樞神經系統組織內疾病的發生和蔓延，病理學研究已經證實了臨床上觀察到的局灶性起病和區域性蔓延。

疾病進展

患者疾病進展速度存在廣泛差異。總體而言，診斷後平均生存期約3年，有些患者不足一年，也有些可生存十多年。發病距診斷有較長延遲的患者、年輕患者和肢體起病的患者生存期較長。

「連枷臂」或「肱肌萎縮性癱瘓」亞型進展比ALS本身更慢。相反，年齡大、呼吸肌早期受累、和延髓起病提示快速發展。El Escorial標準診斷時的分期與疾病進展率不一定相關。

總 結

肌萎縮側索硬化是一種退行性疾病，以運動神經元進行性損失為特徵，導致由局灶性蔓延至廣泛性的肌無力。

鑒別診斷包括其他導致肌無力的疾病，檢查重點應分析這些相似的疾病。診斷往往延誤12個月以上。由於廣泛的個體差異，預後具有挑戰。

雖然對症療法眾多，但疾病修飾治療仍然有待進一步研究。隨著對基因學認知的迅速提高， ALS病理生理的探索有了更多依據。ALS已成為當前臨床研究的一大活躍領域。

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