初心所往 使命共承——德谷胰島素為我國糖尿病患者帶來全新的超長效基礎胰島素類似物選擇

3月10日，一年一度的諾和諾德糖尿病論壇（NNDU）在美麗的廈門如期舉行，我國內分泌領域的專家學者齊聚一堂，就糖尿病領域的熱點話題進行探討與分享。同時，在這一會議上，諾和諾德宣布，新型超長效基礎胰島素類似物——德谷胰島素注射液（諾和達?）在我國上市，成為我國糖尿病患者全新的基礎胰島素選擇，在場的700餘名臨床醫生共同見證了這一重要時刻。在本屆NNDU的首個學術環節，在中國人民解放軍總醫院潘長玉教授和北京大學第一醫院高妍教授的主持下，英國愛丁堡大學皇后醫學研究所弗里耶（Brian M. Frier）教授、諾和諾德全球研發副總裁西村（Erica Nishimura）博士和中國人民解放軍總醫院母義明教授分別對低血糖、德谷胰島素的研發歷程及循證之旅進行了詳細介紹，使得與會者對這一新型基礎胰島素類似物有了很好的了解。現整理報告內容與讀者共享。

2型糖尿病之低血糖再探索

報告開始，Brian M. Frier教授即對低血糖的定義進行了詳細介紹，他指出，數年來都將3.9 mmol/L（70 mg/dl）作為糖尿病患者低血糖的界值，但臨床對這一界值一直存在爭論。目前認為血糖＜3.0 mmol/L（54 mg/dl）才是有臨床重要意義的低血糖，而3.9 mmol/L（70 mg/dl）為臨床預警值，提示臨床應密切關注血糖並採取措施。

低血糖是糖尿病患者治療過程中最常經歷的事件，但Brian M. Frier教授指出，低血糖發生率常被低估。HAT研究表明，在1型和2 型糖尿病（T1DM/T2DM）患者中，前瞻性研究中的低血糖發生率均高於回顧性研究所觀察到的水平，嚴重低血糖尤其如此。因此，要精確評估低血糖，不僅需要精確的定義，同時，前瞻性記錄也至關重要。

對於嚴重低血糖發生的風險因素，除年齡、胰島素治療時間、嚴重低血糖病史、腎功能受損/衰竭、低血糖感知受損、抑鬱等外，Brian M. Frier 教授指出，血糖變異性與低血糖顯著相關。DOVE研究顯示，即使血糖控制相似，高的血糖變異性與低血糖風險10倍增加相關。

低血糖的危害不勝枚舉：使認知功能受損、導致負面和不愉快的情緒改變、誘發心血管事件（心肌缺血、梗死及心律失常等）、降低生活質量等。眾多研究表明，嚴重低血糖事件與一系列不良臨床結局的風險增加密切相關，嚴重低血糖可能導致不良結局，而低血糖則可能是對該類事件易感的標誌。對低血糖的恐懼已經成為患者和醫生在治療過程中的重要障礙，患者可能因此減少胰島素的使用劑量，醫生也可能因擔心發生低血糖而不會採取更積極的治療策略，從而阻礙降糖治療達標。

因此，對低血糖給予足夠的關注和重視，在臨床治療中減少低血糖的發生，任重而道遠。

德谷胰島素的研發

從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物，胰島素研發創新的腳步從未停止。模擬生理狀態下胰島素的分泌模式是胰島素及其類似物研發追求的終極目標，當前臨床仍需求一個胰島素產品，更好地覆蓋24小時發揮作用，且血糖變異性更小。

Erica Nishimura 博士介紹，德谷胰島素是新型基礎胰島素類似物，它的分子與人胰島素分子非常相似，僅去掉了B 鏈30 位蘇氨酸，而在B29位的賴氨酸上通過一個L-γ-Glu 連接子，與16碳的脂肪二酸側鏈相連。

在製劑中，德谷胰島素以穩定的雙六聚體形式存在。注射到皮下組織後，隨著苯酚的迅速彌散，德谷胰島素的雙六聚體構象改變，末端開放後相互連接為多六聚體長鏈，在注射部位形成胰島素儲庫。隨著鋅離子的緩慢釋放，多六聚體長鏈末端逐漸解離，釋放出德谷胰島素單體，並吸收入血。在血液循環中，德谷胰島素單體與白蛋白可逆性結合，進一步延緩了胰島素到達靶組織的時間。正是基於這種原理，德谷胰島素的半衰期長達25 小時。德谷胰島素一天一次注射，可以在2~3 天達到穩態血葯濃度，且不會出現蓄積的情況。

德谷胰島素在糖尿病患者體內表現出了平穩的降糖效果，且個體內變異性小。當達到穩態血葯濃度時，德谷胰島素的日間血糖變異性僅為甘精胰島素的1/4。此外，德谷胰島素的葯代學特點不受年齡、肝腎功能的影響，與受體結合和代謝與人胰島素相同，安全性良好。

德谷胰島素從循證到臨床之旅

在介紹德谷胰島素葯代/藥效學特點的基礎上，母義明教授對德谷胰島素的全球Ⅲ期臨床研發項目——BEGIN項目及真實世界研究數據進行了介紹。

BEGIN項目是德谷胰島素全球Ⅲ期臨床試驗的統稱，在全球40多個國家和地區納入上萬例T1DM和T2DM患者，在非常廣泛的人群中收集了德谷胰島素治療的療效與安全性數據。項目包括Ⅲa和Ⅲb期共21個研究，涵蓋了在T1DM和T2DM患者中應用的多種治療方案，均採用治療達標設計，對照藥物包括甘精胰島素、地特胰島素等。

BEGIN 項目結果證實，德谷胰島素作為新型基礎胰島素類似物，降低糖化血紅蛋白（HbA1c）非劣效於甘精胰島素，對空腹血糖（FPG）的改善效果更好，且低血糖風險更小。同時，研究結果還顯示，德谷胰島素組患者的胰島素日總劑量較甘精胰島素組顯著減少，且靈活注射並不影響其療效與安全性。BEGIN ONCE研究則在中國人群中確證了德谷胰島素的療效與安全性，即在未使用過胰島素的中國T2DM患者中，德谷胰島素改善HbA1c水平非劣於甘精胰島素，但顯著降低夜間確證的低血糖發生率。

在臨床隨機對照研究基礎上，真實世界研究為德谷胰島素治療的有效性與安全性提供了有力補充和驗證。德谷胰島素的大型真實世界研究EU-TREAT研究在歐洲6個國家納入2550 例T1DM 或T2DM 患者，回顧性觀察了從其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素治療6~12個月的療效與安全性。結果顯示，無論是T1DM還是T2DM患者，轉換為德谷胰島素後，可顯著改善血糖控制，降低HbA1c和FPG，且顯著減少總體低血糖事件、非嚴重低血糖事件、非嚴重夜間低血糖事件和嚴重低血糖事件，同時降低每日所需的基礎、餐時和總胰島素劑量。這一結果與臨床研究結果高度一致。

正如母義明教授在致辭中所講，防治糖尿病及其併發症，改善患者生活質量，延長患者壽命是糖尿病領域醫護人員、企業的「初心」和「使命」，正是在這樣的「初心」和「使命」驅動下，更好的治療藥物及治療理念、策略不斷問世，服務於患者。德谷胰島素作為新型超長效基礎胰島素類似物，因其獨特的延長作用機制，可為患者帶來平穩的降糖效果，低血糖風險小，它在我國的上市為糖尿病患者帶來了全新的治療選擇。（寒林整理）

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