生物醫學研究院科研團隊國際合作研究揭示RNA m6A調控新機制……

3月15日，復旦大學生物醫學研究院刁建波、施揚、石雨江團隊和芝加哥大學何川課題組合作在《分子細胞》（）雜誌在線發表了題為《Zc3h13調控核RNA m6A甲基化修飾及小鼠胚胎幹細胞自我更新》（Zc3h13 regulates nuclear RNA m6A methylation and mouse embryonic

stem cell self-renewal）的研究論文，揭示了Zc3h13對 RNA m6A的選擇性調控機制。

基因表達調控是生命活動的核心事件之一。RNA化學修飾是基因表達調控的重要手段。RNA m6A修飾廣泛存在於病毒、細菌、單細胞生物和酵母等多個物種中，是真核生物mRNA上發生最為廣泛的內部化學修飾。RNA m6A修飾參與調節mRNA穩定性、剪接加工、轉運以及翻譯等一系列mRNA加工代謝過程，對mRNA的命運決定發揮重要作用。越來越多的科學證據顯示，mRNA m6A修飾在細胞分化、生物個體發育及癌症疾病發生等一系列生命過程中具有重要作用，成為近年來表觀轉錄組學的研究熱點之一。

哺乳動物細胞中約25%的mRNA有m6A修飾，圍繞該修飾的甲基轉移酶複合物、去甲基轉移酶和識別蛋白的研究較多，但是參與該修飾的調控蛋白以及該修飾的位點特異性調控機制依然不完全清楚。在該論文中，研究者報道了Zc3h13是一個調控RNA m6A修飾的新成員。研究發現，在小鼠胚胎幹細胞中抑制Zc3h13表達導致mRNA m6A水平顯著降低，且這些下降的m6A主要發生在mRNA的3』端非編碼區域。此前，有報道顯示Zc3h13存在於一個進化上保守的複合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。

研究者在探討Zc3h13對m6A調控的分子機制研究中發現Zc3h13對m6A的調節是通過控制複合物成員WTAP/Virilizer/Hakai的細胞定位而發生作用的。抑制Zc3h13表達導致複合物成員WTAP、

Virilizer及Hakai蛋白髮生由細胞核向細胞質的轉移，同時伴隨甲基轉移酶Mettl3和Mettl14蛋白核內組分的減少，從而抑制m6A的形成。有意思的是，在細胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核內定位並不受影響，這提示了Zc3h13在該複合物的細胞定位中具有獨特的作用；同時，也為揭示m6A 修飾的特異調控機制提供了線索。此外，研究者還發現敲低Zc3h13會損害小鼠胚胎幹細胞的自我更新潛能並促進細胞的分化，為m6A途徑調節小鼠胚胎幹細胞的多潛能性提供了進一步的證據和線索。

復旦大學副研究員刁建波、教授施揚、教授石雨江和芝加哥大學教授何川為論文的共同通訊作者。復旦大學生物醫學研究院博士研究生溫菁、呂瑞途和博士後馬紅輝為論文的共同第一作者。

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