酒精性肝病的治療
介紹
酒精性肝病（ALD）包含一系列疾病譜，包括脂肪肝、酒精性肝炎（AH）、肝硬化及其併發症。大部分患者確診時已至疾病晚期，因此該病早期階段的情況目前資料有限。診斷依據慢性大量飲酒史並排除其他肝病。預防疾病進展最有效的手段是長期戒酒。AH表現為突發或迅速惡化的黃疸，嚴重病例可能進展為慢加急性肝衰竭，起病後1個月的死亡率可高達20%-50%（取決於肝外器官衰竭的數量）。糖皮質激素可以使大約一半的患者的短期生存獲益，但遠期死亡率與肝病基礎與是否戒酒相關。對住院ALD患者的處理包括併發症的處理、戒斷綜合症的處理、感染的監查與早期有效抗感染治療、營養支持及對酒精濫用的治療。肝移植不單是晚期酒精性肝硬化患者的最終選擇，部分嚴格挑選的內科治療無應答重症AH患者也應考慮。目前的當務之急是開發出對ALD患者更安全有效的治療方案。
本文節選了美國胃腸病學會酒精性肝病臨床指南中治療部分編譯發表。
ALD的治療包含2個方面：酒精濫用的治療與肝病的治療。
酒精濫用的治療
推薦意見
●對於ALD患者，巴氯芬可有效防止酒精復飲（有條件推薦，證據水平：低）
●對於ALD患者，簡單的動機干預與完全不干預相比能有效減少酒精復飲（有條件推薦，證據水平：很低）
藥物治療
許多藥物被用於治療酒精濫用，包括戒酒硫、阿坎酸、加巴噴丁、納曲酮、托吡酯、舍曲林及巴氯芬，其中只有巴氯芬對於酒精性肝病、肝硬化患者是安全的，用藥後患者的戒酒率也有上升。起始劑量5mg tid，每隔3-5天調整一次劑量，最大劑量15mg tid。
非藥物性治療
誘導或維持酒精戒斷的方法還包括行為干預，如動機強化療法、認知行為療法、動機式訪談、支持療法以及心理教育。動機式訪談是最常用的干預措施，目的是增加患者對自身因過量飲酒導致的潛在問題、後果和風險的認識。該方法的關鍵在於不預判、非對抗，尊重患者的自主權。一個簡單的干預必須包括五個環節：詢問飲酒情況，指導減少或戒酒，評估意願，幫助戒酒，安排隨訪。認知行為療法則是使患者認識到他們的思維過程如何導致了他們的行為。對於有肝性腦病、凝血障礙或一般狀況不佳的患者，心理干預可能比較困難，特別是有終末期肝病需要頻繁住院的患者更難以堅持，因此效果並不理想。但認知行為療法與醫療護理結合起來可以減少患者的復飲。顯然還需要臨床研究來評估心理治療結合藥物治療的效果。
戒酒的治療
酒精戒斷綜合征（AWS）非常常見。輕到中度AWS通常在末次飲酒後6-24小時內出現，癥狀可包括噁心/嘔吐、高血壓、心動過速、顫抖、反射亢進、易怒、焦慮、頭痛。更嚴重的AWS上述癥狀可加重，如震顫性譫妄、全身性發作、昏迷，甚至心跳驟停、死亡。其中老年患者震顫性譫妄的風險更高。
中至重度酒精戒斷者需要在ICU密切觀察，包括生命體征、容量狀況、神經系統功能，可以採用AWS嚴重程度評分（如Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol score）指導處理。
苯二氮卓類是最常用的藥物。長效苯二氮卓類（如安定和利眠寧）主要用於防止癲癇和譫妄，中短效苯二氮卓類（如勞拉西泮和奧沙西泮）對於肝功能不佳的患者更為安全。如伴隨肝性腦病，則二者均需處理。注意，大劑量苯二氮卓類可能導致或加重肝性腦病，因此用藥時必須密切觀察並進行劑量滴定。有人建議將其他藥物如巴氯芬、可樂定、加巴噴丁和托吡酯用於AWS，但療效與安全性尚不清楚，還需要前瞻性研究。一個有希望的方案是先採用巴氯芬防治中度AWS，然後繼續用藥控制酒精復用。
肝病的治療
酒精性肝硬化
評估酒精性肝病患者的營養狀況非常重要。酒精性肝硬化的患者還應該排查上消化道出血，這些患者的HCC罹患風險為3-10%，年罹患風險為1%，而肥胖及吸煙是HCC的危險因素。因此，這些患者應沒半年一次通過超聲（聯合或不聯合AFP）篩查HCC。建議接種甲肝、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗和流感疫苗。
腹水
應進行診斷性穿刺來排查自發性細菌性腹膜炎（SBP），如果為緩解大量腹水導致的腹腔壓力過高，可以進行治療性穿刺抽液。腹水與肝腎綜合征的處理跟隨相關指南。除了抗生素，推薦第一天1.5g/kg、第三天1.0g/kg白蛋白。
肝性腦病
處理依舊跟隨相關指南，包括乳果糖和利福昔明。大腦損傷、營養不良和細菌感染可使患者更容易發生肝性腦病，但還應排查其他導致精神狀態改變的因素，特別是那些精神神經表現不典型的患者，如癲癇、神經功能缺損、劇烈頭痛、難治性腦病，應考慮到其他病因，如中風、硬膜下血腫、藥物過量、腦膜炎及中樞神經系統真菌感染。
靜脈曲張破裂出血
治療包括藥物治療（血管活性葯和抗生素）及內鏡下治療。理論上內鏡應至少在血管活性藥用葯30分鐘後進行。
酒精性肝炎的治療
推薦意見
●AH患者應考慮營養補充以保證充足的熱量攝取與特定營養成分不足，但不確定患者由此能獲得生存獲益。（有條件推薦，證據級別：非常低）
關鍵點
?重症AH的定義是Maddrey判別函數≥32或MELD評分＞20。
?入院時有SIRS綜合征者易發生急性腎損傷和多器官衰竭，預後不佳。醫生應採取適當措施防止腎損害，如避免腎毒性藥物、合理使用利尿劑、將使用白蛋白與鹽水擴容的閾值降低。
?AH患者常見感染，應常規密切監測感染跡象。住院期間發生細菌感染與預後不良相關。
營養與補液
AH住院患者常見營養不良與少肌症， 有許多對照研究，結果無論是腸內還是腸外營養對於生存是否有正面影響均存在爭議。近期一項隨機研究顯示腸內營養對於生存並無明顯益處，但每日熱量攝取＜21.5kcal/kg者的死亡率更高。重症AH患者每日蛋白攝取量應為1.2-1.5g/kg，總熱量為35Kcal/kg，同時兼顧鋅等微量元素和維生素B1、複合維生素B。容量恢復方面白蛋白勝過晶體液。
重症護理
發生肝外器官衰竭時可能需要將患者轉入ICU，指征包括3到4期肝性腦病、呼吸衰竭、血液動力學不穩定、感染性休克。可以採用SOFA評分、CLIF SOFA評分預測ICU中患者的死亡風險，北美終末期肝病研究聯盟-慢加急性肝衰竭（NACSELD ACLF）評分最為簡單易行：2個或以上肝外器官衰竭、繼發感染、高MELD評分的患者死亡風險最高。
應評估是否存在膿毒症，轉入ICU前或入院前1小時內應給與廣譜抗生素，根據當地流行菌株與耐葯情況選擇抗生素。膿毒症時通常使用哌拉西林他唑巴坦，但青黴素過敏者可以考慮美羅培南和萬古黴素。鑒於膿毒症難以確診，細菌培養的陽性率又低，應該適當降低感染的診斷門檻以及時啟動抗感染治療。鑒別社區感染、醫院感染（入院48小時後發病）及醫療相關感染（過去6個月內曾住院、30天內曾門診就醫、居住在養老院的患者，入院後48小時內發病）非常重要，因為經驗性治療的方案有很大差別。
通常會建議使用PPI預防潰瘍，PPI及H2受體阻滯劑都會提高吸入性肺炎、艱難梭菌感染的風險，但可以降低化學性肺炎、胃腸道出血的風險。血糖應控制在＜200mg/dL，血紅蛋白應控制在7-8g/dL，必要時可以輸血。
對腎衰竭與急性腎損害，應仔細甄別誘發因素。發生膿毒症相關急性腎小管壞死或急性腎損害原因不明時，建議腎臟替代治療。發生肝腎綜合征時，如果患者可能接受肝移植，應考慮腎臟替代治療。
特殊用藥
推薦意見
●如果沒有禁忌症，重症AH患者應接受糖皮質激素的治療（強烈推薦，證據強度：中等）
●現有證據不支持己酮可可鹼治療重症AH（有條件推薦，證據級別：低）
關鍵點
?應在治療第7天採用Lille評分來評估糖皮質激素的療效，無應答者（Lille評分＞0.45）應停止治療。
?對糖皮質激素無應答、不適合肝移植且有多器官衰竭者，應考慮姑息性治療。
1、糖皮質激素
1971年第一個隨機對照研究評估了糖皮質激素的療效，隨後先後有14個隨機研究（12個安慰劑對照，1個腸內營養對照，1個抗氧化劑對照），得出的結論互相矛盾，原因可能在於這些研究的高度異質性。一個包含5個最大型隨機對照研究的匯總分析顯示糖皮質激素能使一半患者的28天生存獲益（80%：66%，p＜0.0001）。英國的多中心隨機安慰劑對照研究（STOPAH研究）中入組了1103例重症AH，結果28天死亡率並無差異（13.8%：18%，p=0.056）。但一個meta分析（其中包括STOPAH研究）顯示激素使患者的28天死亡率下降了46%。
潑尼松龍優於潑尼松，因為後者需要轉化為潑尼松龍，而且在一個隨機試驗中潑尼松未能改善患者的生存。潑尼松龍的用法：40mg/d，總療程4周；如果不能口服可以靜脈注射甲強龍 32mg/d。沒有研究比較不同劑量與療程的療效差異。大約50%-60%的患者無應答（Lille評分＞0.45），繼續用藥沒有意義。近期有研究顯示治療第4天的Lille評分與第7天評分對應答和預後的準確性相當，但還需進一步研究其可行性。實際上，由於療效的不可預測和潛在不良反應，僅25-45%的患者接受了激素的治療。如何開發出安全性更高的藥物與有預測價值的生物學標誌物是當務之急。
活動性HBV感染與活動性肺結核是激素的禁忌症；雖然HCV感染可能會使AH的轉歸惡化，尚無資料提示4周療程的激素會導致HCV複製增加或HCV感染會下調AH對激素的應答。活動性感染或膿毒症、未控制的糖尿病、胃腸道出血是激素的相對禁忌症，但在有效藥物控制下依舊可以謹慎使用。
2、己酮可可鹼
該葯是一種磷酸二酯酶抑製劑，能抑制TNF-α活性。第一個相關重要研究中，採用400mg tid使患者獲益，但其後多個隨機研究未能顯示AH的生存獲益。但是，該葯在降低腎損害風險、減少患者死於肝腎綜合征方面有確切療效。儘管己酮可可鹼的作用是抑制TFN，在研究中並未觀察到血清TNF水平下降。與激素相比，己酮可可鹼在一項研究中顯示出優勢，但另一研究中並無差別。作為激素無應答患者的挽救治療，己酮可可鹼是無效的，與激素聯用也不能提高療效。對10項研究的meta分析顯示該葯不能提高患者1個月生存率，但能將肝腎綜合征的發病率減少53%。其腎臟保護作用機制尚不明確。STOPAH研究顯示該葯不能降低死亡率，一個meta分析（共22項研究，其中包括STOPAH研究）發現該葯使患者28天死亡率降低了30%，但證據質量較低。也許部分AH患者（如腎衰竭）可以從該葯獲益，但尚需進一步的前瞻性研究。
TNF-α抑製劑英夫利昔和依那西普在臨床前開放性研究中顯示出療效，但臨床研究因治療組死亡率更高而提前終止，其中大部分死亡原因是感染。推測其機制是藥物阻斷了TNF在肝臟再生方面的有益作用。
3、抗氧化劑
氧化壓力是ALD和AH發病機制中的主要參與者。在早期研究中，抗氧化劑和VitE對於重症AH無效。一項多中心隨機對照研究中，N-乙醯半胱氨酸輸注與激素聯用提高了患者1個月生存率，但3個月、6個月的生存率並無改善。一項網路匯總分析顯示N-乙醯半胱氨酸聯合潑尼松龍能獲得最佳28天生存率，死亡率降低了85%。但在進入常規治療推薦之前，還需要更多證據證明該葯的療效。
4、其他藥物
骨髓源性幹細胞和肝臟祖細胞支撐的肝臟再生是決定AH轉歸的關鍵。但是，作用於這一通路的藥物（胰島素和胰高血糖素、促蛋白合成類固醇、氧雄龍、丙硫氧嘧啶）均未能改善患者死亡率。最近的研究發現生長因子、粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素在改善肝病、降低感染率、提高生存率方面令人鼓舞。MARS可以改善肝病、腎功能、門脈高壓，但對生存率沒有作用。將糞便移植用於有激素禁忌症的患者，初步分析效果令人鼓舞。ICU中衰竭器官≥4個且非肝移植候選的患者，生存期不大可能超過3-6個月，繼續強化治療可能是徒勞的。
肝移植
酒精性肝硬化
肝移植是肝硬化與終末期肝病患者的最終方案。酒精性肝硬化在美國佔了肝移植患者的第三位，僅次於HCV感染和非酒精性脂肪性肝病。
轉診移植科之前需作好並存病的排查。長期飲酒可以造成多方面損害，如心血管系統、消化系統、神經系統、造血系統、肌肉骨骼系統及心理狀況。一項流行病學研究顯示，酒精或香煙濫用使慢性腎病的風險提高了將近2倍，煙酒同時濫用則使上述風險提高了5倍。
大部分移植中心要求患者移植前戒酒須超過6個月，但這一條件是否能預測患者術後復飲上存在爭議。其他預測因子包括更年輕、社會支持、並存精神科疾病、多種藥物濫用、酗酒量與時間、酗酒的家族史、康復失敗等。許多中心採用器官移植社會心理學評估量表進行評估，將患者歸為高危、中危、低危。移植前隨訪中必須密切監測患者的飲酒情況，因為大約17-30%的患者在這期間復飲。
肝移植後1、3、5、10年生存率分別為84-89%、78-83%、73-79%、58-73%，優於HCV感染者和HCC患者。患者的生活質量由此得到全面改善，尤其是術後第一年，但隨後情況會有所變化。許多患者回歸工作，但酒精濫用問題依舊困擾他們，復飲的發生率10-60%。研究發現每年復飲率為5.7%，術後2年的復飲率最高。這部分患者的術後10年生存率為45-71%。
移植後患者的發病與死亡主要原因是新發惡性腫瘤及心血管併發症。這些患者的腫瘤風險比普通人高2-3倍，尤其是頭頸、咽、食道和肺部腫瘤。術前術後吸煙的患者罹患上呼吸消化道腫瘤的風險更高。腫瘤的發病還可能與免疫抑製劑的種類、劑量有關。相對而言，西羅莫司、依維莫司由於有抗腫瘤作用，其致癌風險較低。
大約有5%的移植後患者複發酒精性肝硬化，占術後10年復飲者的33-54%。這些患者的術後10年、15年生存率大約為41%、21%，而戒酒患者則分別為70%、50%。
重症酒精性肝炎
推薦意見
●部分嚴格挑選的重症AH患者可以考慮肝移植。（強烈推薦，證據級別：中等）
為減少復飲的風險，大多數移植中心要求進入肝移植候選之前至少需要戒酒6個月。但是，鑒於對內科治療無應答的重症AH患者就診後1個月內病死率高達50%，這一要求很難滿足。對潑尼松龍無應答的病例缺乏有效的挽救方案，這些患者應考慮儘早肝移植。
一項病例對照研究中，嚴格挑選了對激素無應答且社會心理狀況良好的重症AH患者接受了肝移植，與內科治療的歷史隊列進行對照，肝移植組的6個月生存率明顯提高（77%：23%），而且肝移植後患者的復飲率非常低（＜15%），與酒精性肝硬化肝移植後患者的復飲率相近。另一美國的研究發現AH與配對的酒精性肝硬化患者的肝移植後5年生存率相近。
但依舊存在一些困難，如社會文化問題、器官短缺、保險覆蓋等。另外，一項回顧性研究發現移植後1年生存率只有77%，低於既往報道的酒精性肝硬化移植後生存率（90%），主要原因是侵襲性真菌感染。重症AH患者易患深部真菌感染，尤其是對激素無應答者。需要前瞻性多中心研究作為基礎來制定肝移植病例的選擇、圍手術期預防性抗感染治療方案及長期隨訪中的免疫抑制方案。
資料來源：
Am J Gastroenteroladvance online publication, 16 January 2018; doi: 10.1038/ajg.2017.469
翻譯、整理：Diane
編輯：才小才
晚期肝病及腫瘤介入科
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