《Cancer Cell》PARP抑製劑抗腫瘤不管用了怎麼辦？BRD4抑製劑神助攻

3月12日, 華中科技大學附屬同濟醫院婦產科/MD安德森癌症中心Chaoyang Sun等人在Cancer Cell發表的題為「BRD4 Inhibition Is Synthetic Lethal with PARP Inhibitors through the Induction of Homologous Recombination Deficiency」的文章，文章報道了BRD4抑製劑使多種腫瘤細胞對PARP抑製劑更加敏感。這種增敏效應是通過減少DNA修復中關鍵蛋白CtIP的表達實現，而與BRCA1/2，TP53，RAS，BRAF突變狀態無關。由於BRD4抑製劑能夠逆轉一些腫瘤模型中PARP抑製劑的耐藥性，對拓展PARP抑製劑的應用範圍提供理論依據。

聚腺苷二磷酸聚合酶（PARP）是重要的DNA修復酶，能夠識別DNA單鏈斷點啟動修復。目前PARP抑製劑市場如火如荼，不僅有三個PARP抑製劑被批准上市，包括Olaparib，Rucaparib，Niraparib，還有十多個化合物處於臨床在研階段。PARP抑製劑能夠增強放療和DNA損傷類藥物的療效，單獨使用也能選擇性殺傷DNA修復缺陷的腫瘤細胞。BRCA1，BRCA2功能性缺乏的腫瘤細胞好同源重組修復通路中關鍵成員的功能缺失的腫瘤細胞對PARP抑製劑格外敏感。儘管PARP抑製劑有較高的響應率，但是和其他抑製劑一樣，多數腫瘤很快對PARP抑製劑產生耐葯，包括BRCA1/2突變型腫瘤。

PARP抑製劑耐葯機制主要包括四點：（1）BRCA1，RAD51C或RAD51D突變導致HR能力恢復（2）53BP1表達缺失導致BRCA1突變細胞對PARP抑製劑耐葯（3）PARP1減少（4）已存在的或獲得性KRAS突變或RAS/MAPK通路活性增強。

尋找PARP抑製劑耐葯機制並採用聯合用藥策略是克服PARP抑製劑耐葯的潛在解決方法。

CtIP蛋白主要參與DNA損傷末端的同源重組修復過程，與MRE11-RAD50-NBS1複合物相互作用DNA末端促進單鏈DNA（ssDNA）生成，隨後DNA單鏈結合蛋白複合物RPA覆蓋在ssDNA上然後被RAD51替代，從而啟動同源重組修復過程。CtIP蛋白缺失時，細胞中DNA的修復過程將被中斷。

該研究報道，BRD4能夠直接結合到CtIP的啟動子和增強子上促進CtIP蛋白表達，因而BRD4抑製劑能夠抑制CtIP的表達，進而抑制細胞同源重複修復功能，因此，細胞對PARP抑製劑更加敏感。令人欣喜的是，多種BRD4抑製劑都已進入臨床試驗階段（NCT01587703, NCT03059147, NCT02419417,NCT01949883, NCT03068351, and NCT02259114），這大大提升了本研究的臨床轉化價值，也為兩個抑製劑的聯用提供了理論數據支持。

值得注意的是，CtIP蛋白是BRD4抑製劑與PARP抑製劑的聯合作用中的關鍵因素，小編不禁想起2017年Journal of Cell Biology雜誌里的一篇題為「Phosphoglycerate mutase 1 regulates dNTP pool and promotes homologous recombination repair in cancer cells」的文章。該報道指出PGAM1抑製劑減少細胞內dNTP的合成，導致感受器p53的上調並進一步激活下游p21蛋白，最終導致CtIP蛋白的泛素化降解，從而增強了腫瘤細胞對PARP抑製劑Olaparib的敏感性。也就是說CtIP蛋白在PGAM1抑製劑與PARP抑製劑的協同作用中發揮關鍵功能。兩篇文章在揭示克服PARP抑製劑耐葯機制中共同提出CtIP蛋白的重要性，小編不禁猜想：CtIP是否能夠成為一個潛在的抗腫瘤治療靶點呢？大家怎麼看呢？

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.019

參考文獻

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