乳腺癌患者要當心了！肥胖會導致乳腺癌用藥的耐藥性！

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導 讀

抗血管內皮生長因子（VEGF）治療未能改善乳腺癌患者（BC）的生存率。抗VEGF治療的潛在抗性機制包括上調可選的血管生成和促炎因子。肥胖與低氧脂肪組織相關，導致一些上述因素的產生增加。研究人員的數據表明肥胖通過產生炎症和血管生成因子促進了BC對抗VEGF治療的抗性。

肥胖可能可以解釋血管生成抑製劑在治療乳腺癌方面的無效性。由馬薩諸塞州總醫院（MGH）研究人員領導的一個研究小組首次發現，肥胖和肥胖相關的分子因素似乎在乳腺癌患者和兩種小鼠模型中誘導了對抗血管生成治療的抗性。他們在「Science Translational Medicine 」中的報告還詳細介紹了與這種耐葯相關的特定肥胖相關因素，並概述了可能會克服它的潛在治療策略。

「總體而言，我們的臨床和臨床前研究結果表明，根據癌症亞型的不同，肥胖會通過產生幾種炎症和促血管生成因子，促進乳腺癌抗血管內皮生長因子治療的耐藥性，」Joao Incio博士該報告的主要作者， 「針對這些阻力因素可能會在乳腺癌治療中重新使用抗血管生成療法。」

雖然FDA批准抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物貝伐單抗用於治療轉移性乳腺癌，但在隨後的幾項研究中因缺乏長期存活益處導致該藥物被撤消批准。有幾項研究將肥胖與結腸癌患者的生存率降低聯繫起來，尤其是接受抗血管生成治療的患者，但其在其他癌症中的作用尚不確定。

近70％的乳腺癌患者在診斷時超重或肥胖，已知乳腺腫瘤含有相當大比例的脂肪（脂肪）組織。除了VEGF之外，肥胖還與炎症和血管生成因子的水平增加有關，其可以促成抗VEGF抗性。目前的研究旨在通過增加這些因子的產生來研究肥胖促進抗乳腺癌抗VEGF治療的假設。

肥胖與抗VEGF乳腺癌小鼠模型

研究小組首先分析了來自用貝伐單抗治療的99位乳腺癌患者的臨床試驗數據，首先單獨使用化療，結果顯示抗VEGF治療僅使一小部分患者受益。研究人員發現，身體質量指數（BMI）測量結果為25或更高的受試者與診斷BMI小於25的患者相比，診斷時腫瘤平均增加了33％。此外，患者的腫瘤樣本體內脂肪含量較高時血管供應減少，可能干擾對化療的反應。

在兩種乳腺癌小鼠模型中進行的幾項實驗（雌激素受體（ER）陽性癌症和三陰性癌症之一）支持了這些臨床研究結果的影響。

來自肥胖小鼠的腫瘤的微環境（具有許多脂肪細胞和降低的氧水平）與降低對抗VEGF藥物的反應相關。

在ER陽性模型中，肥胖動物腫瘤內的脂肪細胞和某些免疫細胞過度表達幾種炎症和血管生成分子，包括IL-6。阻斷那些小鼠中的IL-6增加了對抗VEGF治療的反應，與對瘦動物所見的反應相反。

在三重陰性模型中，肥胖動物的FGF-2水平升高但不是IL-6，並且FGF-2的抑制使治療反應增加至瘦動物中所見的水平。

在這兩種模型中，任何一種分子的阻斷都不能改善瘦動物的治療反應。

Incio說：「這是第一項研究提出體重指數等標記物可以幫助個體化抗VEGF治療，阻斷超重或肥胖癌症患者的IL-6或FGF-2等分子。 確定和驗證治療反應的預測性生物標誌物，並獲得將患者分類為目前可用的抗血管生成療法中哪一種療法最有益的能力仍然是腫瘤學的主要優先事項。」他還指出，他們關於IL-6和FGF-2阻斷劑對肥胖相關抗VEGF抗性的影響的結果可能很快就會臨床測試，因為這些途徑的幾種抑製劑是可用的。他們用來抑制FGF-2的藥物之一是二甲雙胍，，也可以抑制某些癌症的生長。

肥胖組與對照組對比結果

共同資深作者，Steele實驗室副主任Dai Fukumura醫學博士說：「雖然脂肪組織來源的全身脂肪因子 - 信號分子的作用已經在多種肥胖相關疾病中得到研究，它們在癌症中的作用受到限制我們的研究首次證實了脂肪因子IL-6和FGF-2在乳腺癌患者和臨床相關動物模型中的作用，並且這些脂肪因子源自腫瘤內的脂肪細胞。我們發現不同的因子在乳腺癌的不同亞群中介導抗VEGF抗性，需要研究癌相關脂肪細胞與腫瘤微環境之間的串擾，以開發新的策略來克服由肥胖引起的乳腺癌惡化」。

參考文獻

Joao Incio, Jennifer A. Ligibel, Daniel T. McManus, Priya Suboj,Keehoon Jung. Obesity promotes resistance to anti-VEGF therapy in breast cancer by up-regulating IL-6 and potentially FGF-2

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