益生菌在消化系統疾病中的潛在應用
近年來，人們對腸道菌群與疾病之間關係的興趣大增。腸道菌群已經成為消化、情緒和疼痛相關疾病研究的焦點。事實上，人們已經試圖通過多種策略定性和/或定量地改變我們的腸道菌群，包括飲食管理、抗生素處理減少腸道微生物、益生菌干預增強腸道微生物甚至是糞菌移植等等。接下來幾天里，我們特別關注益生菌的潛在應用，它似乎是一種治療消化、情緒和疼痛相關疾病的安全策略。
微生物-腸-腦軸
胃腸道是超過100萬億個微生物的家園，超過人體共生微生物的70%。長期以來，人們認為人體中存在的細菌數量是人體自身細胞的10倍；然而，最近的一項研究將這一比例更新為1:1。不管這一比例如何變化，我們都不能忽視宿主與微生物相互作用的重要性。
腸道從出生開始就被細菌所定殖並快速繁殖。嬰兒腸道微生物的組成取決於多種不同的因素，比如分娩類型（順產或剖腹產），餵養方式（母乳餵養或配方奶餵養）或接觸抗生素。腸道菌群有助於上皮屏障功能、血管生成和宿主免疫功能的早期發育，實驗和臨床研究證據支持了這一點，腸道菌群的改變對宿主免疫功能具有長遠的影響。斷奶後，腸道菌群組成發生變化，到2歲時接近成人。成人的菌群包括大約30種雙歧桿菌，52種乳酸菌以及其它菌，比如鏈球菌和腸球菌。腸道的不同部位發現的微生物也不同。因此，近端的小腸中以革蘭氏陽性的兼性厭氧菌為主，遠端的小腸中以革蘭氏陰性的厭氧菌為主，而在結腸中，專性厭氧菌超過兼性厭氧菌。腸道菌群產生許多代謝物，依賴於每個人獨特的腸道菌群組成，並且在很大程度上受到個體飲食的影響；腸道菌群釋放的代謝物包括一些維生素（葉酸和生物素）、短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）以及神經活性物質（5 -羥色胺和γ-氨基丁酸）等等。
腸道菌群通過多種機制對大腦生理和行為產生深遠的影響。在局部，細菌產物可促進肌電活性，激活腸道神經系統並刺激初級傳入神經。此外，進入身體循環的細菌代謝產物似乎會導致行為的改變，但同時，腸道菌群也會受到應激的影響，表明腸腦軸的雙向溝通。
儘管腸道菌群在一段時間內相當穩定並且對暫時的攻擊具有很強的抵抗能力，但是一些胃腸道疾病與腸道細菌的穩定性、多樣性、組成和/或代謝的變化有關；這種類型的腸道菌群變化被稱為菌群失調。有趣的是，維持和恢復健康的腸道菌群可以預防各種疾病的發生，比如過敏、肥胖和胃腸道疾病等等。實際上，腸道菌群已經成為維持身體健康至關重要的共生小夥伴。
益生菌
根據聯合國糧農組織和國際益生菌與益生元科學協會，益生菌被定義為「攝入足夠數量後，可對宿主健康產生有益作用的活的微生物」。益生菌的概念最早始於1900年左右，當時，諾貝爾獎得主Elie Metchnikoff發現，酸奶或發酵牛奶中活菌（保加利亞乳桿菌）的攝入可以改善胃腸道的生物學特性。
最常用的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌，也包括酵母菌，比如布拉酵母菌。這些細菌是不致病的，可以抵抗胃腸道的嚴酷環境。據報道，益生菌的攝入表現出一系列的積極作用，包括增強免疫反應、平衡結腸菌群、提高疫苗反應、減少參與癌症啟動的糞便酶活性、治療旅行相關的腹瀉和抗生素相關腹瀉、控制輪狀病毒和艱難梭菌誘導的結腸炎、預防幽門螺桿菌相關的潰瘍。此外，一些益生菌甚至被認為可以防止重金屬中毒。益生菌的有益作用是由多種不同的機制調節的，包括與病原菌的競爭結合腸道上皮細胞、增強腸道上皮屏障功能、通過分泌抗菌肽抑制病原菌生長以及增加血清IgA的產生等等。
為了保證益生菌的存活，有時需要對益生菌菌株進行微膠囊包埋。值得注意的是，新一代益生菌就是基於它們形成生物膜的能力以及益生菌微膠囊包埋技術的發展。偶爾，也會使用一些非活性的益生菌菌株，被稱為「para-probiotics」或「ghost probiotics」。實際上，這些通過高溫或輻照造成的非活性益生菌或一些益生菌組分（比如DNA），可以誘發免疫系統對抗耐萬古黴素的腸球菌，增加TNF-α和IL-6的產生，幫助免疫缺陷小鼠對抗白色念珠菌感染，改善實驗性結腸炎大鼠的抗炎反應，發揮癌細胞抗增殖和促凋亡作用。
現在，科學家們正提出一個「藥用益生菌（pharmabiotics）」的概念，研究如何使用益生菌這種天然藥物來治療和預防疾病。藥用益生菌包括一組更廣泛的物質，包括活的和死的微生物、微生物組分和微生物代謝產物。此外，一些基因改造的益生菌菌株也被設計成用於定向輸送抗炎細胞因子、疫苗和抗病原體分子，這也被稱為「免疫益生菌（immunobiotics）」。
益生元是通過選擇性的刺激胃腸道中的一種或少數種細菌的生長與活性而對宿主產生有益的影響從而改善宿主健康的不可被消化的食品成分。一些益生元，比如低聚果糖和低聚半乳糖，可被厭氧發酵產生短鏈脂肪酸。最近的一些研究提供了進一步的證據證明益生元能夠影響焦慮、學習和記憶，但是人類研究的數據仍然有限。
益生菌在消化系統疾病中的應用
對益生菌有反應的胃腸道疾病很多。使用益生菌作為口服抗生素治療胃腸道感染性疾病的補充劑或替代方案是非常有意思的，比如幽門螺旋桿菌、沙門氏菌或艱難梭菌感染等等，因為它們可以幫助恢復正常菌群，與耐藥性病原菌競爭並幫助患者康復。益生菌可以避免抗菌素的使用或減少抗菌素使用相關的副作用，比如抗生素耐藥性或對患者健康的負面影響。最近的一項研究表明益生菌可以減少危重病人的感染併發症並可能有助於腸道功能的早期恢復。有趣的是，革蘭氏陰性益生菌大腸桿菌Nissle1917在仔豬模型中增強對輪狀病毒的保護性免疫作用比革蘭氏陽性益生菌乳酸菌更有效。
慢性消化系統疾病可以分為兩大類：器質性的和功能性的。器質性消化系統疾病是指腸壁結構發生明顯改變，並與疾病的發生顯著相關。在這種類型中，所有炎症相關的改變包括胃炎、胃潰瘍、胃癌或結直腸癌、炎症性腸病（潰瘍性結腸炎和克羅恩病）、顯微鏡下結腸炎、乳糜瀉等等。相比之下，功能性胃腸道疾病包括功能性消化不良和腸易激綜合征，基於常規的臨床評估，可以解釋這些癥狀的結構或生化異常並不明顯。
雖然器質性疾病也可能存在疼痛，其原因是炎症本身；而在功能性胃腸道疾病中，也存在疼痛，但它的病因並不清楚，可能與胃腸道運動性和/或微炎症或低度炎症的改變有關。
今天，我們一起探討益生菌在治療胃潰瘍、炎症性腸病和胃腸道腫瘤等器質性疾病中的作用。
動物研究證據
益生菌已經在體外被證明對幽門螺旋桿菌感染具有保護性作用並且已經建立了幾種動物模型來測試它們在體內的效力。例如，發酵乳桿菌可以以劑量依賴的方式抑製鹽酸/酒精誘導的小鼠胃損傷：其機制包括改善粘膜屏障；抗氧化活性；減少血清細胞因子（IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ）水平；增加血清胃動素、P物質、內皮縮血管肽、生長激素抑制素和舒血管腸肽；以及一些胃蛋白基因表達的正常化。此外，在酒精、束縛-冷凍應激和幽門結紮誘導的小鼠胃潰瘍模型中，丁酸梭菌的抗氧化和抗炎作用顯著降低了胃黏膜損傷。
在炎症性腸病領域，最近的一項研究表明，一株鐵反應性的嗜熱鏈球菌菌株能夠改善葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎。這被認為是常規益生菌的替代品，因為在由於出血和口服補鐵劑造成的炎症性腸病患者富含鐵的結腸中環境中，常規益生菌的治療效果不那麼有效。其作用機制包括維持粘膜屏障功能和減少細菌易位，從而減少免疫刺激及其炎症，促進黏膜癒合並減少胃腸道出血和體重減輕。有趣的是，使用相同的模型，大腸桿菌Nissle1917與硫酸亞鐵形式的補鐵劑（目前臨床上炎症性腸病患者常用的補鐵劑）聯用時效果明顯增強，但使用其它形式的補鐵劑時不會。此外，最近的另一項研究在三硝基苯磺酸誘導的大鼠結腸炎模型中測試了單獨使用乾酪乳桿菌以及乾酪乳桿菌與富含低聚果糖的菊粉聯用的作用。當該益生菌和益生元組合在進行殼聚糖-海藻酸鈣微粒包裹後，抗炎作用最佳。因此，儘管體外研究表明益生菌本身可以對炎症條件產生有益的影響，目前臨床前研究中一個熱門課題就是通過將益生菌與其它化合物（比如益生元、營養素等）結合以優化其在體內的作用。
關於胃腸道腫瘤，最近的幾項體外研究表明益生菌可能發揮抗腫瘤細胞增殖和促腫瘤細胞凋亡的作用，但具體機制尚未完全闡明。在體外胃癌細胞系的研究中，羅伊氏乳桿菌可以下調尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑/尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體基因的表達。此外，在胃癌細胞系和異種移植瘤模型中，來自乾酪乳桿菌ATCC334的鐵色素可誘導細胞凋亡。在大鼠中唾液乳桿菌，小鼠中丁酸梭菌和枯草芽孢桿菌可以抑制菌群失調結腸腫瘤發生。
臨床試驗證據
在臨床研究中，益生菌對一些腸道炎症性疾病具有明顯的保護作用。例如，最近的研究表明益生菌可以減少抑酸葯相關感染的發生率，尤其是在老年人群中。在兒童和成人中，最近的一項薈萃分析結果顯示，補充益生菌可以提高幽門螺旋桿菌的根除率，這與免疫系統的調節有關；而且非常有趣的是，益生菌提高了藥物耐受性，降低了患者噁心、嘔吐、腹瀉和胃痛的程度。在最近的一項關於胃潰瘍治療的綜述中，一些益生菌可以提高三聯療法的療效和耐受性。
同樣，在炎症性腸病領域，最近的一項研究對22項隨機臨床試驗進行的薈萃分析表明，由八種益生菌菌株組成的商品化的複合益生菌VSL#3可以有效地緩解活躍期的潰瘍性結腸炎，也可以有效地預防靜止期潰瘍性結腸炎的複發，效果等同於5-氨基水楊酸。
在胃腸道腫瘤中，益生菌也可以發揮一定的臨床作用。在一項中國人群中進行的研究中，小腸細菌過度生長與胃癌和結直腸癌有關，患者使用雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療，可以改善小腸細菌性的過度生長和緩解胃腸道癌症相關的併發症。此外，益生菌可以預防癌症患者化療和放療的毒副作用（比如腹瀉），這也再次表明恢復正常菌群在這些過程中起著至關重要的作用。
在未來兩天，我們將繼續探討益生菌在治療疼痛、情緒相關疾病中的作用。
圖片均來自網路
TAG:菌情觀察室 |