Clindata Day18 隨機III期多西他賽聯合ramucirumab或安慰劑治療IV期非小細胞肺癌

1.介紹

大多數非小細胞肺癌（NSCLC）患者在診斷時有晚期疾病。這些患者的一線系統治療選擇有限，中位總生存期（OS）為8-13個月，5年生存率僅為4％。大多數非小細胞肺癌患者仍然足夠接受一線鉑類化療後的二線治療。雖然最近的進展已經改善了攜帶可靶向驅動突變的腫瘤患者的臨床結果，但大多數NSCLC腫瘤缺乏這些突變，突出了對新型治療干預措施的需求。血管內皮生長因子（VEGF）和VEGF受體-2（VEGFR-2）介導的信號在血管生成和腫瘤生長中起主要作用。已經開發了幾種抑制VEGF介導的血管生成的靶向療法，因為VEGF既過表達又與不良臨床結果相關。證明加入標準治療的貝伐單抗對於NSCLC患者在一線和二線治療中是有益的。Nintedanib是一種三重血管緊張素酶抑製劑，與多西紫杉醇相比，抑制VEGF，成纖維細胞生長因子和血小板衍生生長因子與多西紫杉醇聯合激活的信號通路，提高了腺癌組織學二線NSCLC患者的存活率。Ramucirumab是一種人類單克隆抗體，特異性結合VEGFR-2的胞外結構域，具有高親和力，抑制VEGF配體結合和受體激活。REVEL是一項大型III期臨床試驗，二線ramucirumab聯合docetaxel與晚期非小細胞肺癌患者的安慰劑加多西他賽治療相比，OS，無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）均有所改善，與組織學無關。因此，ramucirumab聯合多西紫杉醇已被批准用於治療轉移性NSCLC，在基於鉑的化療時或之後發生疾病進展。晚期非小細胞肺癌患者一線治療後進展迅速，預後較差，已在多項試驗中進行了研究。LUME-Lung 1研究自從開始一線治療（TSPT）

2.材料和方法

2.1研究設計和患者

這項探索性亞組分析檢查了來自REVEL研究的難治性患者。REVEL是一項隨機，雙盲，安慰劑對照III期研究，其中患者以1：1的比例隨機接受靜脈內（IV）多西紫杉醇75 mg / m2加IV雷莫盧單抗10 mg / kg（ramucirumab組）或安慰劑（對照組）在21天周期的第1天。根據實體瘤響應評估標準（RECIST）v1.1，如果在治療期間他們具有PD的最佳總體響應，則患者難以進行一線治療。對患者進行治療直至影像學證實疾病進展，不可接受的毒性，停葯或死亡。

2.2成果和評估

主要終點是OS（從隨機化到任何原因死亡的時間）。次要終點包括PFS（從隨機化到疾病進展或死亡的時間），ORR（完全或部分反應患者的百分比）和疾病控制率（DCR;腫瘤反應或穩定疾病患者的百分比）在基線和此後每隔6周進行RECIST v1.1。不良事件根據國家癌症研究所不良事件常見術語標準（NCI-CTCAE）4.0版[28]進行評估。採用肺癌癥狀量表（LCSS）[25,29,30]評估基線，每個周期結束時和30天隨訪時的生活質量（QoL）。

2.3統計分析

REVEL研究的統計分析計劃[25]指出，REVEL不支持亞組分析。這項探索性分析是針對難治性人群的有效性終點進行的。對來自REVEL ITT人群的其他侵襲性或快速疾病患者亞組的敏感性分析進行了探索。這些患者包括所有組織學或只有腺癌組織學的患者，這些患者在第一線治療開始後短時間內（≤4，≤8和≤12周）仍保持一線治療。我們還對TSPT

3.結果

3.1TSPT

來自REVEL研究的TSPT

3.2難治性患者

根據患者對治療的反應，為了檢查具有更具臨床直觀特徵的亞組患者，我們還檢查了對一線治療無效的患者。在REVEL研究中，28％的ramucirumab組和29％的對照組難治性。基線疾病和患者特徵在治療組之間基本平衡（表1），並且與用於一線治療的患者觀察到的基本相似（補充表S2）。（ramucirumab，63年[範圍，23-84]與對照，60年[範圍，29-87]）之間的中位年齡相似。大多數難治性患者的ECOG PS為1（ramucirumab，70％vs.對照，73％），並在開始一線治療後9個月內開始二線治療（ramucirumab，88％vs. 85％）。難治性群體包括非鱗狀（雷莫盧單抗，73％vs.對照，71％）或鱗狀（ramucirumab，26％vs.對照，27％）組織學患者;213名REVEL難治性患者的子集具有腺癌組織學。

3.3治療難治性患者

在雷莫盧單抗組（178例）中治療難治性患者接受了雷珠單抗治療周期（範圍1-23周期）和四周期多西紫杉醇治療（範圍1-23周期）;（n = 180）接受安慰劑（範圍1-32周期）的3個周期和多西他賽的3個周期的中值（範圍1-21周期;補充表S3）。ramucirumab或docetaxel tre的平均持續時間8.3個月，而對照組為6.3個月（HR，0.86; 95％CI，0.68-1.08; log-rank p = 0.197，圖1A）。 逐步Cox比例風險模型確定OS的兩個重要預後因素：ECOG PS（0 vs. 1）和自既往治療以來的時間（

3.5。難治性患者的安全性

表3顯示了難治性患者的安全性概述。大多數患者在兩個治療組中都有治療出現不良事件（TEAE）（97％對95％）。兩組患者的等級≥3毒性的患者數量相似（ramucirumab [74％]與對照[70％]）。由於需要調整劑量雷米洛單抗組TEAE高（40％vs. 29％）。 然而，由TEAE造成的停葯（5％vs. 4％）和嚴重TEAE的發生率（45％vs. 47％）在兩組之間相似。 來自TEAE的死亡發生率在雷莫盧單抗組為6％，對照組為9％。

3.6難治性患者的生活質量

難治性患者的生活質量與雷米盧單抗相似和控制臂（圖2）。每個LCSS的惡化時間項目之間的武器相似;HRs≤1（贊成ramucirumab手臂）觀察疲勞，呼吸困難，咯血，活動水平，和全球生活質量（圖2）。

3.7快速進展患者的敏感性分析

從REVEL開始的其他亞組患者的探索性分析侵襲性疾病的ITT人群在一線時間有限治療反映類似的結果與那些在人口中看到的難治性患者。

來自REVEL ITT人群的患者的結果≤4，≤8和≤12周的一線治療反映了趨勢

在所有亞組中受益於ramucirumab加docetaxel，一致與整體ITT人口和難治性亞組（表4）。針對難治性疾病進行的探索性敏感性分析結果腺癌組織學患者類似（補充表S5）。

4 討論

來自REVEL研究的患者對第一線難以治癒治療和雷米洛單抗聯合多西紫杉醇治療，與之比較那些接受安慰劑加多西他賽的患者有明顯改善PFS，ORR和DCR獨立於組織學。中位OS也是數字改善，總體治療效果一致與那些在ITT人群中觀察到的相關。相似的分級率≥3TEAE，嚴重不良事件，導致終止的TEAE，並且在難治性患者的兩臂中注意到致命TEAE也與之前在ITT人群中看到的類似（ITTramucirumab與對照：等級≥3TEAE為79％比72％，嚴重不良事件43％對42％，致命TEAE 5％對6％）。示範由於添加ramucirumab而不增加安全負擔在這個弱勢群體中，通過觀察得到加強QoL結果與REVEL ITT人群的結果相當（ITT總LCSS：HR，0.99; 95％CI，0.81-1.22和ITT ASBI：HR，0.93;

95％CI，0.75-1.15）。此外，後中止治療難治性患者之間的武器平衡。這種平衡表明在難治性患者中觀察到的益處可能被歸因於達到雷莫單抗聯合多西他賽的治療效果並且不會進一步損害患者生活質量。很難唯一確定快速進展的患者腫瘤。自從之前的治療開始之後，可以使用更短的時間臨床試驗作為較差預後的標誌。這突出顯示在LUME-Lung 1研究確定了自

9個月作為晚期非小細胞肺癌患者的預後指標腺癌組織學。Ramucirumab加多西他賽證明在TSPT

在這裡。在REVEL中看到了類似的結果患者

表S1）。然而，臨界意義的截止9月很難評估。在這項研究中，我們探索了更臨床對攻擊性或快速進展的患者進行有意義的描述腫瘤。如預期的那樣，難治性患者群體確實如此與少於9歲的患者人群強烈重疊（86％的難治性患者也有

從先前治療開始的幾個月[表1]）。

一線治療難治的患者可能有侵襲性疾病或腫瘤固有耐受治療，因此代表一個特別具有挑戰性和脆弱的人群具有很高的未滿足的醫療需求。預後為難治性

REVEL研究中的患者病情較差，考慮到中位OS對照組僅為6.3個月，而對於那些誰是10.3個月並非難治性。儘管預後差，難治性患者作為他們的基線，仍然適合以化療為基礎的方案人口統計學和臨床特徵類似於那些REVEL ITT人群。難治性患者的中位OS治療那些接受安慰劑加多西他賽治療的患者，儘管結果確實如此不符合統計學顯著性，人力資源與所觀察到的相似REVEL ITT人群。解釋這種觀察到的生存由於這個小組缺乏權力和利益，因此受益很困難預先指定的假設。然而，類似的操作系統和PFS結果在REVEL中看到的難治性患者也觀察到了敏感性分析由REVEL ITT人口定義的其他亞組一線治療的各種持續時間。這些靈敏度分析允許我們使用更具包容性或限制性的定義來對患者進行分類「快速進展者」。這些小組是相輔相成的他們仍然包括不同的人口耐心;例如，符合「難治」的360名患者中，定義和200名一線治療時間為8的患者幾周或更少，106名患者符合兩個定義。因此，定義可能被認為是「快速進展者」或「難以治療」的患者並不是唯一的。

在LUME-Lung 1研究中，一項探索性分析檢查了這種情況腺癌患者的亞組具有PD對第一線的最佳反應治療。在這117名患者中，多西他賽加上OS較長

nintedanib組與多西紫杉醇聯合安慰劑組比較（中位數OS 9.8個月[95％CI，6.1-15.5] vs. 6.3個月[95％CI，5.0-8.1];HR 0.62 [95％CI，0.41-0.94]，p = 0.0246）[23]。在一個可比的探索分析，我們確定了213名REVEL難治患者的一個子集誰有腺癌組織學，也發現了趨勢改善中位OS和PFS以及提高應答率

從ramucirumab加入多西他賽。綜合起來，這些數據表明，這種高危人群患者發病迅速進展晚期非小細胞肺癌，無論組織學，可能會看到一些受益於ramucirumab加docetaxel的二線治療，沒有額外的安全或生活質量問題。

最近，批准了使用nivolumab單一療法的免疫療法由歐洲藥品管理局為先進的患者在既往化療中進展的非鱗狀NSCLC。然而，事後探索性多變數分析表明

該患者的預後因素較差，包括進展為對先前治療的最佳反應，在前3個月有更高的死亡風險與多西紫杉醇相比，nivolumab治療數月（20.2％比15.2％）[31]。考慮到這種潛在的2至3個月的延遲在使用nivolumab治療時，使用ramucirumab加docetaxel可能被認為是高危人群的先進非小細胞肺癌患者難以進行一線治療。

未來的研究應該考慮ramucirumab的療效難治性疾病患者可能與其對其的影響有關涉及血管生成相關腫瘤生長的分子途徑。考慮到其他抗血管生成劑也具有相似性導致腫瘤抵抗一線治療[21,23,32]，它是最有可能的是這些腫瘤的反應是由於依賴生長和存活的血管生成途徑。 正在進行的分析REVEL研究的血管生成通路的生物標誌可能有幫助闡明抗血管生成藥物的療效依賴性在難治性患者的二線治療中依賴VEGF的途徑。

5.結論

權衡治療難治性病人的潛在益處雷莫盧米單抗潛在風險，並考慮QoL和安全性結果一起，ramucirumab似乎是合適的治療困難的非小細胞肺癌患者的選擇

誰是一線治療難治性化療。

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