免疫學領域的發展現狀和未來挑戰

本文刊載於《科學觀察》2014年第9卷第3期P33-P36。如果您喜歡，歡迎訂購我刊。

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免疫學是研究人體免疫系統結構和功能的科學，主要探討免疫系統識別抗原後發生免疫應答及清除抗原的規律，並致力於闡明免疫功能異常所致疾病的病理過程及其機制。免疫學的基本理論和技術是診斷、預防和治療某些免疫相關疾病的基礎。免疫學在生命科學和醫學中有著重要的地位。由於細胞生物學、分子生物學和遺傳學等學科與免疫學的交叉和滲透，免疫學已成為當今生命科學的前沿學科和現代醫學的支撐學科之一。

機體通過完善的免疫系統來執行免疫功能。免疫系統包括免疫器官、免疫細胞和免疫分子。免疫系統除了能夠識別和清除外來入侵的抗原(如病原生物)外，還可識別和清除體內發生突變的腫瘤細胞、衰老死亡的細胞或其他有害的成分。機體的免疫功能可以概括為免疫防禦、免疫監視和自身穩定三個部分。

(1)免疫防禦

免疫防禦是指機體防止外界病原體的入侵，清除已入侵的病原體和其他有害物質的功能。免疫防禦功能過低或缺乏，可發生免疫缺陷病。但若應答過強或持續時間過長，則在清除病原體的同時，也可導致機體的組織損傷或功能異常，發生超敏反應。

(2)免疫監視

免疫監視是指隨時發現和清除體內出現的「非己」 成分的功能，如清除由基因突變而發生的腫瘤細胞以及衰老、凋亡細胞等。免疫監視功能低下，可能導致腫瘤發生和持續性病毒感染。

(3)自身穩定

自身穩定是指通過自身免疫耐受和免疫調節兩種主要的機制來達到免疫系統內環境穩定的功能。一般情況下，免疫系統對自身組織細胞不產生免疫應答，稱為免疫耐受。這賦予了免疫系統區別「自身」和「非己」的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫調節功能紊亂，就會導致自身免疫病和過敏性疾病的發生。

免疫學的基本研究內容可概括為以下幾個方面。

(1)基礎免疫學

基礎免疫學研究免疫應答的基本過程、特性和分子與細胞機制。免疫應答分為三個階段，即識別階段、活化增殖階段和效應階段。大量已知和未知的免疫細胞亞群和免疫分子參與到免疫應答的各個階段，並形成立體調控網路。隨著分子生物學和生物信息學在免疫學研究中的廣泛應用，越來越多的免疫新分子被克隆和功能確認，新的CD分子、黏附分子、細胞因子和胞內信號分子的結構和功能進而得到闡明；小鼠轉基因和基因敲除技術的應用，促進了人們對免疫分子體內功能的認識；造血/胚胎幹細胞的培養和定向分化技術，使人們得以進一步完整地認識了轉錄因子、生長因子等對免疫細胞亞群譜系發育過程的調控；細胞分析和分選技術的發展，使得人們越來越精確地認識細胞亞群的表面標誌和功能。因此，有關固有免疫、調節性細胞、記憶性淋巴細胞的作用機制近年來得到了更全面的闡述。

(2)臨床免疫學

免疫學與臨床醫學學科相互交叉和滲透已形成諸多的分支學科，例如免疫病理學、腫瘤免疫學、移植免疫學、血液免疫學、老年免疫學、免疫藥理學、感染免疫學等。應用免疫學理論和方法診斷、預防和治療免疫相關疾病，成為現代醫學的重要手段。在診斷免疫相關疾病方面，新的免疫學診斷方法不斷湧現，常規的免疫學診斷技術向著微量、快速、自動化方向發展。各種晶元技術(DNA、蛋白和抗體)已經引入免疫學的診斷技術之中。在預防免疫疾病方面，疫苗仍是消滅傳染病的最重要手段。雖然人類已經在征服傳染病的鬥爭中取得了許多決定性的勝利，但是依舊面臨巨大的挑戰，一些危害人類健康和生存的傳染病，如艾滋病、丙型肝炎等仍無有效的疫苗加以預防。在免疫治療方面，免疫生物治療的發展十分迅速，例如單克隆抗體製劑在治療腫瘤、移植排斥反應和自身免疫性疾病等方面已取得突破性進展；細胞因子在某些疾病的臨床治療中顯示出獨特的療效，已廣泛應用於感染性疾病、腫瘤和血液系統疾病的治療；造血幹細胞移植則有效地挽救了白血病等血液系統和腫瘤病人的生命。

(3) 應用免疫學

免疫學新技術的開發應用是生物技術產業有力的生長點。免疫學研究在為眾多免疫相關性疾病的發病機制和治療研究提供理論指導的同時，也為生物製藥產業提供了新的生長點，如HIV疫苗研製、類風濕性關節炎的靶向藥物治療等。近年來，高特異性、高敏感性、高通量免疫學技術方法的開發與應用，極大地促進了生物高科技產業、藥物研製開發、臨床診斷等各個領域的發展。在過去5年中，歐美批准的生物製品中有1/3屬於抗體產品。全球排名前10位暢銷的生物製品中，抗體藥物佔據6席。基因工程方法製備的免疫分子和抗體等已成為當今生物技術產業的龍頭。近幾年內美國食品藥品監督管理局批准的上市藥物中，有1/3屬於免疫製品。免疫分子試劑及藥品的開發和應用，也將有力地拉動生物技術產業的整體發展。總之，免疫學的理論研究與應用研究緊密結合，促進了生物技術的產業化進程。

用文獻計量學方法對國際免疫學領域近10年中受同行高度關注的重要成果(高被引論文)進行關鍵詞的聚類統計，觀察到若干熱點研究方向，結合作者了解的研究進展，分別舉例如下。

(1)自身免疫應答及其炎症的免疫調節機制研究

基於天然免疫應答和獲得性免疫應答的炎症過程是眾多疾病的病理學基礎。免疫應答的調控對炎症應答過程的影響是國際同行共同關注的研究問題。近年來，有關分泌白介素17的輔助型T細胞的轉錄因子調控、IL-17在促炎症發生髮展中的作用以及與促自身免疫疾病的關係等研究成為焦點內容。同時，有關分泌轉化生長因子-Beta的調節性T細胞的轉錄因子Foxp3調控、TGF-beta在抑制炎症發生髮展中的作用以及與自身免疫疾病的關係等研究，也是研究者關注的熱點內容之一。

(2)自身免疫性疾病的臨床研究

與多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等自身免疫性疾病相關的自身抗體、遺傳因素和流行病學研究等都是免疫學研究的熱點問題。

(3)傳染病、腫瘤、心血管疾病等重大疾病的免疫學致病機制研究

對於傳染病、腫瘤、心血管疾病等重大疾病，其免疫學致病機制、免疫學診斷、疫苗及其佐劑研製、免疫學癥狀的多因素分析、疾病流行的免疫學特徵和可能的預防途徑等研究，一直是該領域同行關注的問題。其中，神經系統疾病中小膠質細胞研究、多種疾病的中性粒細胞研究備受關注。

(4)獲得性免疫缺陷病和免疫缺陷狀態下結核菌感染的免疫學研究

有關人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導致人類死亡的免疫學機制和抗HIV治療的免疫學監測，仍然是免疫學領域的前沿問題之一。結核菌感染，尤其是耐藥性結核菌和免疫缺陷狀態下的結核菌感染，是該領域的前沿研究問題之一。研究人員尤為關注非洲人群中這兩種病原體的感染或合併感染。

(5)過敏性疾病的免疫學機制研究

特應性皮炎、皮疹、鼻炎、食物過敏等一系列過敏性疾病的免疫學機制研究，是該領域的前沿問題之一，特別是兒童在上述相關疾病的發病率受到研究者的高度重視。

根據以下3組統計數據，可以對中國免疫學在國際上的地位進行評估：在2002－2011年的10年間，中國免疫學領域發表的SCI論文從138篇增加到1 537篇，世界排名從第19位上升到第3位；表徵學術影響力的被引頻次從世界排名20位以後上升到第11名；從受國際同行高度關注的高被引論文數量來看，中國在2002年僅有1篇，到2011年增長到17篇，位於世界第16名。中國免疫學領域無論是研究規模(論文數量)還是學術影響力(被引頻次)，近10年的國際地位呈現出跨躍式的快速提升的態勢。目前，中國免疫學領域的SCI論文正在逼近世界第2名的英國(1 796篇)。但是，與雄踞世界第一的美國相比，還存在很大的差距：2011年美國在免疫學領域發表的SCI論文達8 271篇，是中國的5.4倍；被引頻次是中國的14.7倍。國際學術影響力的提升滯後於SCI論文數量的增長是現階段中國免疫學發展的特點之一。因此，在論文數量急速增加的同時提高科研成果的質量，是我國免疫學發展的重中之重。

近年來，在研究人員的不懈努力下，中國免疫學研究也取得了若干可圈可點的成就，特別是在天然免疫及其信號通路、T細胞亞群與自身免疫病、肝臟免疫學、腫瘤免疫學、抗感染免疫等研究方面，中國發表了一批令國際同行矚目的研究成果，儲備了一大批優秀的科研人才。近5年，中國免疫學家在頂級免疫學刊物Nature Immunology發表論文21篇，在Immunity發表論文4篇，在Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Cancer Cell等發表免疫學論文10餘篇。伴隨著中國免疫學國際地位的快速提升，中國免疫學會理事長曹雪濤院士當選為國際免疫學聯合會執委、亞太免疫學聯合會主席。 2012年，Cell 雜誌社通過其子刊Immunity出版了介紹中國免疫學進展的專輯，從一個側面體現了國際學術界對於中國免疫學研究的關注度。此外，中國免疫學會主辦的英文會刊Cellular and Molecular Immunology的影響因子在亞太地區免疫學SCI刊物中名列前茅。在2013年8月舉行的國際免疫學聯合會的執委會代表大會上，中國北京在與德國柏林、俄羅斯莫斯科和希臘的二輪競爭中獲勝，獲准於2019年舉辦第三屆國際免疫學大會，實現了幾代中國免疫學人的夢想。

免疫學在疾病研究中具有特殊地位，它是連接基礎生物學科(包括分子生物學、細胞生物學、生物化學、生理學、遺傳學等)與臨床學科(內外婦兒等各類疾病)的橋樑學科。對疾病的整體認知的突破均無法離開免疫學的理論和研究手段，醫學教科書中幾乎所有重大疾病均有 「免疫學學說」，免疫學被譽為轉化醫學的核心學科。首屆諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了免疫學家，20世紀的一百年中諾貝爾生理學或醫學獎對免疫學的「惠顧」 達18次之多，特別是1970年代之後免疫學家平均每10年有3次獲此大獎。

在進入21世紀之時，醫學科學家總結出挽救了數億人生命的20世紀醫學四大主要進步的標誌為抗菌素、疫苗、骨髓與器官移植、基因治療，這四大進步中的每一項均蘊含著免疫學的巨大貢獻。具體而言，抗菌素在抗感染免疫基礎上應運而生，疫苗是免疫學原理的成功應用，骨髓與器官移植的成功依賴於移植免疫問題的解決，基因治療所攜帶的功能基因80%是免疫基因。可以說，免疫學的任何重大突破均會引起醫學變革。與此同時，與傳統藥物(化學葯、中藥、生化葯)研究相比，生物技術藥物代表著現代醫藥的綜合成就，而目前已經或即將上市的絕大多數生物技術藥物(如干擾素、升白能、各種單抗等)都是免疫學家發現的免疫功能分子或基因的結果。2011年度的兩個抗癌「明星」藥物DC疫苗和抗CTLA4單抗(阻斷免疫負調效應)引起世界關注，分別在前列腺癌和黑色素瘤治療中得到美國食品藥品監督管理局的認可。Nat. Med.2012年5月預測，2012年銷售前10位的藥物中，抗體佔6個(主要以免疫分子為靶點)。

隨著生物醫學研究新技術體系的建立與交叉融合，免疫學研究將在基因、分子和整體水平上得到全面發展。目前，免疫學作為一門前沿性學科面臨著諸多的發展機遇。過去困擾免疫學家的一些技術難關，隨著某些高通量技術平台的建立而有所突破；過去難以觀察到的免疫現象或者免疫細胞與分子的變化，隨著高敏感、高特異性技術方法的建立與應用而易於被檢測。特別是隨著系統醫學、轉化醫學理念的不斷深化，免疫學的基礎研究與臨床應用出現了前所未有的發展態勢，即圍繞著臨床實踐中重大疾病的早期診斷、早期預防和早期治療的重要科學問題，開展了越來越多的創新性研究，為診斷與防治包括感染、腫瘤、器官移植排斥、自身免疫性疾病與過敏疾病等在內的人類重大疾病帶來新的希望，也為生物高技術產業化的發展創造了新的生長點。總之，免疫學正以前所未有的蓬勃態勢向前發展，將在揭示基因功能，解碼生命活動機制，攻克傳染病、心腦血管病、腫瘤等重大疾病，探討和控制人類生育，提高人體生理功能，延緩衰老，防止生物恐怖襲擊和提高國防水平等諸多方面，發揮更加巨大的、無法估量的作用。

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