盲魚，為糖尿病研究提供新視角

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「用進廢退」，這是自然進化中顛撲不破的真理。動物們深諳此道，不敢荒廢，但唯有墨西哥洞穴魚是個特例。當然，一意孤行也讓它付出了慘痛的代價，永遠的失去了眼睛。由於它們生活在非常缺乏藻類食物的環境中，體態很胖。

最近，一個研究團隊調查了這種魚的情況，發現與引起人類胰島素抗性的機制相同。該研究近日已發表在《Nature》上。

胰島素是由胰腺產生的激素，能夠幫助調節血糖水平。當我們吃東西時，身體會將碳水化合物轉化為葡萄糖，為身體提供能量。胰島素會與肌肉、脂肪和肝細胞表面的受體結合，引發它們從血液中攝取葡萄糖。這會使血糖回到正常水平，這個過程中，一部分葡萄糖作為能量，另一部分會以糖元的形式存儲供以後使用。如果長時間沒進食，血糖水平就會下降，胰腺會釋放另一種激素——胰高血糖素。它恰恰起到相反的作用，告訴肝臟和肌肉將糖元轉化為葡萄糖並將其釋放回血液中，從而恢復正常的血糖水平。這個維持平衡的過程稱為內穩態。

糖尿病有不同的形式，但所有的糖尿病都使胰島素無法正常工作，導致血液中的葡萄糖過量。這對於人類來說是危險的，但是對於其他的物種卻有助於生存。

墨西哥脂鯉魚（Astyanax mexicanus）有兩個不同的種群組成。一種生活在河道中，外表銀灰色，能夠接觸到陽光普照的水域（有眼睛）。另一種則是粉色的盲眼魚，生活在黑暗地表下的洞穴中，長期缺少食物。過去有關該魚的研究表明，對視力正常且正在發育中的洞穴魚來說，維持視力需要消耗的能量要比它們在失明狀態下高出15%。在惡略的生存條件下，那些能夠降低視覺能力的個體通常會在自然選擇中倖存下來。

圖片來源：Riddle et al./Nature

過去還有科學家曾觀察到，在經歷飢餓時，這些洞穴魚的體重會比河道中的同類下降得少得多。導致這種現象的原因有幾個，包括晝夜代謝節律減少、代謝率降低和體脂升高，但是這背後的遺傳改變仍然是個謎。

美國Stowers醫學研究所的Nicolas Rohner和生物學家Misty Riddle領導的這個研究團隊通過一段時間的研究後確定，這種洞穴魚體內進化出胰島素受體的突變體，不會與胰島素結合。

研究人員在實驗室中培養了這兩種墨西哥脂鯉魚，並對它們的血糖進行監測。他們發現，在餵食和短期禁食之後，洞穴魚的血糖水平都比河道魚高。

然而，在經歷21天的長期禁食之後，洞穴魚的血糖水平卻比河道魚下降得低得多。這表明，洞穴魚血糖水平內穩態的調節非常糟糕。

為了研究這背後的遺傳機制，研究人員使用過去測序的基因組數據，檢查了胰島素通路中所有已知基因序列之後，他們發現河道魚和洞穴魚的胰島素受體基因的編碼差異，而這個編碼與胰島素抗性相。

這種突變使得氨基酸殘基脯氨酸被亮氨酸替代。這種基因變化與一種已知罕見疾病有關，即Rabson-Mendenhall綜合症，其特徵是嚴重的胰島素抗性。

儘管患有高血糖症和脂肪肝這兩種與2型糖尿病都有關聯的疾病，但是這些洞穴魚在14歲的時候表現出的衰老癥狀卻比生活在河道中的同類要更少。它們的生育能力也沒有差異，這表明容忍飢餓的進化「代價」對於生理健康來說很輕微。

這意味著，洞穴魚可能已經進化出了補償機制來保持健康的。儘管這種基因突變會對人體造成有害的健康影響。研究人員表示，這些潛在的機制非常值得進一步研究。

研究人員在論文中寫道：「我們利用洞穴魚模型進行了類糖尿病葡萄糖穩態失調的病理學研究。此外，我們的結果表明，在關鍵的代謝通路中可能進化出極端的生理指標，以適應極端的環境挑戰。」

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