精神分裂症藥物減少阿爾茨海默氏病相關的激越

新的研究表明，非典型抗精神病藥物布雷帕唑（brexpiprazole）（Rexulti、Otsuka和Lundbeck）對於治療阿爾茨海默病（AD）相關痴呆患者的激越具有安全性和有效性，至少在高劑量下時如此。

來自美國老年精神病學會（American Association for Geriatric Psychiatry，AAGP）2018年的兩項三期臨床試驗中共有接近700名成年患者參與。儘管去年發布了一線結果，但這是首次公布的研究結果細節。

第一項隨機對照試驗評估了布雷帕唑（0.5mg至2mg，每天）與安慰劑的比較。結果兩者在基線和12周（主要終點）之間的Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）沒有顯著差異。然而，僅接受2mg/d研究藥物的患者在事後分析表明，與接收安慰劑的患者相比，CMAI評分顯著改善。在關鍵次要結局上——臨床總體印象研究程度（CGI-S），研究組也有明顯優勢，這主要與焦慮有關。

第二項試驗比較了固定劑量的布雷帕唑與安慰劑之間的關係，其中2mg/d研究藥物的患者在CMAI評分上有顯著改善。

總體而言，聖路易斯大學精神病學和行為神經科學系研究人員George T. Grossberg博士說，「這說明，劑量越高，效果越好」。

Otsuka和Lundbeck最近宣布，他們在與美國食品和藥物管理局（FDA）會談的基礎上，將在2018年上半年啟動第三階段研究，重點關注較高的劑量。Grossberg說，「約1年內，我們會收集證據，如果可能，這將成為FDA批准沒有精神疾病的阿爾茲海默症患者的第一個藥物。」

與阿立哌唑結構相似，但效果卻大相徑庭

FDA在2016年發布了關於非典型抗精神病葯阿立哌唑（Abilify、Otsuka）的警告，指出其使用與衝動控制有關。

布雷帕唑作為一種5-HT-多巴胺活性激動劑，具有與阿立哌唑不同的作用機制。開發阿立哌唑的研究人員從新對其進行結構修飾，使其沒有激越、靜坐不能及衝動的負面作用。

雖然與母體阿立哌唑結構相似，但卻是另一種全新的化合物。研究人員指出，這種抗精神病葯是5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動劑，並且是5-HT2A和去甲腎上腺素受體的拮抗劑，僅在亞納摩爾就可以生效。據推測，在阿爾茲海默症相關的激越作用中，多重5-HT、多巴胺及去甲腎上腺素受體系統中的部分激動劑和拮抗劑活性可能對治療有益。

FDA於2015年7月批准了布雷帕唑用於治療精神分裂症，並作為輔助治療方案治療重度抑鬱症。加拿大衛生部和澳大利亞衛生部於2017年批准它用於治療精神分裂症。

在最近的發布會上，製作商報道說激越癥狀影響接近50％或更多的AD患者。但遺憾的是，目前尚沒有藥物用於治療激越，導致臨床醫生往往使用多種藥物來治療激越。

這是首次提交治療激越的數據，參與者的年齡在55至90歲之間，已被診斷可能出現AD，並出現激動癥狀。

靈活的劑量選擇

在靈活給葯試驗中，來自美國，加拿大和歐洲的62個地點的270名患者被隨機分配接受布雷帕唑（n = 133; 女性62％）或匹配的安慰劑（n = 137; 女性64％），為期12周。其中，起始劑量在第1-3天為0.25mg/d。然後在第4-14天將劑量增加至0.5mg /d，在第3和4周滴定至1mg/d，可以在第4周隨後放開始以2mg/d的劑量給葯。研究結束時，平均每日劑量為1.54mg。

1. 結果顯示，12周後，與基線相比，CMAI評分數值上有利，但與安慰劑相比，沒有顯著差異（P = 0.15）。治療組的評分變化在8周和10周時明顯優於對照組（P分別為0.01和P = 0.04）。

2. 在高劑量組，2mg/d（n = 77）的患者亞組，在6, 8, 10和12時CMAI總分與那些接受等效安慰劑（n = 74）的患者相比，差異更加顯著（全部，P =0.01）。

3. 與接受安慰劑的組相比，在第12周，0.5?2 mg / d組的CGI-S評分顯著更高（P = 0.02），其中，2 mg/d組最為顯著（P <.001）。

4. 在治療出現不良事件（TEAE）發生率、身體和神經系統檢查結果、生命體征和臨床實驗室檢查結果之間沒有顯著的組間差異。

5. 活性治療組vs安慰劑組最常見的治療相關不良反應為頭痛（7.9％vs 12.7％）、嗜睡（6.3％vs3.7％）和頭暈（4.7％vs 5.2％）。

總體而言，在激越的AD患者中，布雷帕唑安全性較高，耐受性良好，沒有觀察到新的安全信號。同時，2 mg/d可能是一種有效、安全、耐受性良好的新療法。

提高生活質量？

第二個更大的試驗旨在比較布雷帕唑(1mg/d或2mg/d)與安慰劑在第4周的改善情況。研究人員對來自在美國、西班牙、德國、克羅埃西亞、塞爾維亞、俄羅斯和烏克蘭等七個國家的81個地點註冊的413名患者進行分組。

1. 結果顯示，2mg/d組在12周時的CMAI總分改善顯著大於安慰劑組（P =0.04），但是1mg/d組沒有改善。

2. CGI-S評分從基線到第12周的變化在2 mg/d組中較大（分別為-1.27 vs -1.11），但與接受安慰劑組相比沒有顯著差異（P = 0.16）。

3. 所有組中TEAE發生率和停葯發生率都低於10％。治療組和對照組最常報告的TEAE是頭痛（8.4％vs8.1％）、失眠（3.4％vs1.5％）和頭暈（3.0％vs3.0％）。

Grossberg說，在這些研究開始前，FDA並沒有將激越作為老年痴呆症的治療終點，尤其是在沒有精神疾病的情況下。最終，他們認為這有一定的道理，這是解決這類問題的第一個化合物。一旦被批准的藥物安全有效，那麼在改善患者生活質量及家庭護理人員生活質量方面的優勢是顯而易見的。

參考文獻

Deborah Brauser. Schizophrenia Drug Reduces Alzheimer"s-Related Agitation. 2018. Medscape