Wnt信號通路分子機制及其與免疫治療的關係
上周我們在介紹CRC的圖譜時提到了Wnt信號途徑，其實Wnt信號途徑調節控制著許多生命過程，包括生物體的生長、發育、疾病、衰老與死亡等；也包括細胞形態與功能的分化與維持、免疫、應激、細胞癌變與細胞凋亡等。它在高等動物的胚胎髮育過程中主要參與細胞的增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等。因此這次我跟大家一塊兒學習一下Wnt信號途徑的分子機制。
介紹Wnt信號途徑之前，先了解一下β-catenin的降解複合體，該降解複合體主要由APC、Axin、GSK3、CK1等構成。
Wnt的受體是捲曲蛋白（frizzled，Frz），Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的結構域，能與Wnt結合。Frz作用於胞質內的蓬亂蛋白（Dvl），Dvl能切斷β-catenin的降解途徑，從而使β-catenin在細胞質中積累，並進入細胞核，與T細胞因子（TCF）相互作用，調節靶基因的表達。在沒有Wnt信號時，β-catenin被降解複合體降解，無法進入細胞核，Groucho與TCF結合。
TCF是一類具有雙向調節功能的轉錄因子，它與Groucho結合抑制基因轉錄，而與β-catenin結合則促進基因轉錄。Wnt還需要另外一個受體，即LRP5/6，屬於低密度脂蛋白受體相關蛋白（LRP），但至今還不清楚它如何與Frz一起活化Dvl。
研究顯示，敲除小鼠中編碼β-catenin的基因CTNNB1可導致中胚層發育障礙，進而使原腸胚發育停滯。敲除其他Wnt通路的信號分子以及在各種組織中條件性敲除CTNNB1的研究表明Wnt/β-連環蛋白信號在幾乎所有器官的形成和維護中發揮作用。例如在腸上皮細胞中，Wnt信號啟動幾組對幹細胞的維持、細胞增殖、分化成潘氏細胞系所必需的轉錄程序。用實驗手段將腸道的Wnt信號的撤除導致幹細胞、隱窩和腸上皮受損。與Wnt信號在控制腸道幹細胞間隔方面的主要生理作用一致，β-連環蛋白的過度激活（如通過APC的突變失活或CTNNB1的突變激活）會導致小鼠過度生長以及腸道腫瘤的形成。
Wnt信號的激活也可以影響免疫治療。
研究顯示，體內具有T細胞炎性（T cell-inflamed）微環境的患者更容易對免疫治療起反應，相對應的不具有T細胞炎性（Non?T cell-inflamed）微環境的患者可能對免疫反應耐葯。有效免疫反應的誘導如下圖所示：
腫瘤細胞產生CC趨化因子配體4，刺激了亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣3樹突細胞BATF3 DCs的招募，BATF3 DCs 發現腫瘤細胞，然後產生干擾素IFNα和 IFNβ，轉移到腫瘤引流淋巴結（tumour-draininglymph node），活化的BATF3DCs 啟動抗原特異性T細胞，啟動的T細胞隨後在趨化因子CXCL9和CXCL0的作用下接觸腫瘤，趨化因子CCL2招募自然殺傷細胞（NK cells），啟動整個免疫反應。
體內實驗表明β-連環蛋白的激活可以導致Non?T cell-inflamed的腫瘤微環境，從而引起對免疫治療的耐葯，如下圖所示：
由β-連環蛋白的激活引起的免疫逃逸機制如下：β-連環蛋白的激活抑制了CCL4的產生 ，從而無法招募BATF3 DCs進入腫瘤微環境，因此CXCL10的缺少就無法誘導T細胞啟動，最終導致效應T細胞無法進入腫瘤微環境。
對TCGA資料庫中包含的所有實體瘤的數據分析顯示，大多數腫瘤類型中存在相似的non?T cell-inflamed和β?catenin信號激活的關聯。這裡就包括CRC，CRC中存在高頻率的影響β?catenin信號通路的突變，而且對於免疫治療沒有反應。研究顯示CRC中MSI亞型和間葉細胞亞型（MSIsubtype and the mesenc mesenchymal ）具有 Tcell-inflamed, 而新陳代謝亞型和標準亞型（metabolicsubtype and the canonical subtype）具有 non?T cell-inflamed，這與MSI亞型和間葉細胞亞型的腫瘤發展都不依賴激活WNT–β?catenin 信號途徑相符，另外MSI亞型對免疫治療有很好的反應率。
總之，對於細胞通路機制的研究會幫助我們更好理解藥物反應機理，也能幫助我們研究出更好的抗腫瘤藥物。
參考資料：
1、Henry T.L, Dongfeng T.,《Principles of Molecular Diagnostics and Personalized Cancer Medicine》
2、Stefani S.,Thomas F. G.,Impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses[J].doi:10.1038/nrc.2017.117
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