2018年3月癌症治療進展

3月，是傷心的。

2018年3月1日?，Dr Herbst在《JAMA ONCOLOGY》總結了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療進展，思路和他早些時候（2018年1月25日）發表在Nature相似，新診斷NSCLC首先應明確鱗癌或非鱗癌，1）非鱗癌基因檢測包括EGFR，ALK，ROS1，MET，BRAF，或Panel多基因檢測可指導後續靶向治療選擇；沒有上述靶標患者可進行PD-L1檢測，PD-L1高表達選擇免疫治療，低表達則選擇化療；2）鱗癌僅推薦檢測PD-L1的表達水平。

同日，FDA在《JAMAONCOLOGY》回顧過去25年里FDA加速批准（AA）的腫瘤藥物，從1992年12月11日到2017年5月31日，共授予64個藥物93種適應症AA，其中53個是新的化合物。支持81個（87%）適應症的臨床研究的首要終點為治療反應率，包括血液學反應，其次（9%）是無進展生存（PFS）或至進展時間（TTP）（註：PFS的事件包括死亡和進展，TTP僅包括進展），以及無疾病生存或無複發生存（4%）。72%的研究為單臂。93個AA中，51（55%）完成了上市後的研究要求，37個（40%）尚未完成，5個（5%）退市。FDA認為，大部分加速批准的藥物都可以在隨後的補充研究中觀察到臨床獲益，因此對於嚴重疾病，加速批準是可行的。

3月5日，Dr Tamada在自然生物技術雜誌發表關於CAR-T的研究結果。Dr Tamada團隊報告了一種新的CAR-T技術，使其表達IL-7（促進T細胞增殖同時維持T細胞穩定）和CCL19（募集外周T細胞和樹突狀細胞）兩種趨化因子，稱為7×19CAR-T。

那麼按照設想，這些表達IL-7和CCL19的CAR-T細胞進入實體腫瘤中，便可以招募更多的T細胞從而發揮抗腫瘤作用。研究發現，7×19CAR-T的增殖能力是普通CAR-T的兩倍，且募集免疫細胞的能力是普通細胞的5倍。動物實驗中，肥大細胞瘤小鼠中，相比常規CAR-T，7×19CAR-T可以使所有小鼠的腫瘤完全消除，且140天內沒有複發。在肺腺癌和胰腺癌小鼠模型中，常規CAR-T基本無效，但7×19CAR-T表現出很好的療效，肺腺癌完全消除，胰腺癌明顯受到抑制。

Dr Tamada進一步發現，7×19CAR-T注射後可以全部進入實體瘤中，並誘導大量的機體T細胞以及DC細胞進入，共同發揮作用。7×19CAR-T在輸注後產生大量的記憶性T細胞，才可以解釋為了小鼠複發很少。

個人看法，目前火熱的CAR-T研發中，遇到的困難包括難以擴大適應症（實體腫瘤），安全性，療效持久，以及細胞準備的質量可控性問題，當然包括價格。然而，如果Dr Tamada的新技術在人體試驗中被驗證，起碼解決了適應症和療效持久性的問題，這將是巨大的進步。NoiruimyunBiotech公司正在洽談臨床合作中。值得期待。

2018年3月7日，FDA正式批准了第一款直接面向消費者的癌症風險基因檢測項目23andMe（曾於2013年11月被FDA叫停）。此次審批的檢測項目僅包括BRCA-1/2基因，發生這種突變的（抑癌基因）的女性在70歲之前換乳腺癌的風險為45-85%。請注意，檢測報告不能診斷癌症，也不能排除癌症發生的可能性，只是預測相應腫瘤發生的概率而已。個人以為，FDA的正式批准開了一個門，如何動態科學檢測基因變化，進行癌症的早期診斷，但過度診斷又變成了一個大問題。

3月10日，Lancet雜誌報告了使用PD-1抑製劑後的嚴重不良事件，101例患者發生嚴重心肌炎（免疫相關），死亡率達到46%。這些患者中，大部分（75%）是沒有基礎心臟疾病的，57%接受PD-1抑製劑單葯，27%為聯合Ipilimumab治療。從接受藥物到發生嚴重心肌炎的中位時間為27天，76%患者心肌炎在用藥後6周內就出現了，最快的為5天。除了心肌炎，很多患者還合併了其他的免疫性炎症疾病，比如重症皮疹，IBD，重症肌無力等。46例患者儘管積極的治療還是不幸去世，而聯合治療的病死率高達67%，單葯為36%。因此，在即將到來的大範圍免疫治療的時候，需要關注安全性，特別是這些致死性的不良事件。

3月15日，Nature雜誌連續發表二篇文章討論兒童腫瘤的特點。其中一篇由幾位華裔科學家完成，採用Pan-canceranalysis整體檢測（見下圖：DNA突變，拷貝數，基因表達，DNA甲基化，microRNA的活性，細胞蛋白活性等）1699例兒童患者（6種組織學），檢出142個驅動突變，45%與成人腫瘤重合，但最常見的兒童腫瘤發病原因是DNA拷貝數的異常，或DNA結構的改變，比例佔到62%，遠高於成人腫瘤中常見的點突變。

3月15日，DrBandopadhayay在Nature綜合評述兩個研究發現，兒童腫瘤的特點有三點：1）兒童腫瘤的基因突變率很低；2）大多由單基因驅動；3）導致兒童腫瘤的變異，往往只針對特定的癌症，與成人腫瘤不一樣，不同種類可以發生同樣的異常。

個人以為：1）這兩個研究第一次採用Pan cancer analysis的方法，從整體角度闡述兒童腫瘤患者的發病機理；2）兒童不是成人的縮影，從腫瘤的發生機制上與成人不完全一樣；3）兒童大部分腫瘤的治療預後好，但仍缺少針對兒童的臨床研究，大多的創新葯來自成人的研究。

我記得Dr Pui說過，「我們不讓一個孩子離開」。一切為了孩子。

3月21日，NEJM發表了Nivolumab + Ipilimumab vs. sunitinib治療晚期腎癌的大型三期研究結果。入組1096例晚期腎癌患者，隨機1：1分組。晚期腎癌中，低危患者的生存期很長，因此研究主要分析中危以上的患者，攻847例。

中位隨訪25.2個月，免疫雙殺組的多項指標較對照組都更好：有效率（42% vs. 27%），完全緩解（9% vs. 1%），中位無疾病進展生存（11.6個月vs. 8.4個月），18個月OS為75% vs. 60%，中位OS分別為未達到vs. 26個月，死亡風險下降37%。

同樣3月21日，Nature雜誌發表一篇研究，發現全新的在肝癌中存在的LHPP蛋白質，這是一種抑癌蛋白，缺失會導致腫瘤細胞不受控制的生長。

3月22日，150位科學家在Nature雜誌聯合發表人工智慧（AI）協助腦瘤診斷的報告，研究基於腫瘤組織DNA的甲基化數據，可以準確區分100種不同的中樞神經系統腫瘤。腦瘤的分類一直非常困難，研究者通過分析3000多份腫瘤的FFPE樣本（包括45萬個甲基化位點），分析結果使計算機學習，再應用到臨床實際中，檢測1104份腦瘤患者的組織標本：其中60.5%的樣本AI與病理學家診斷是一致的，15.5%的標本結果也基本一致，只是AI認為這屬於一個更小的亞型。12.6%的不一致通過進一步分析，92.8%的樣本是AI系統對了。

差不多，AI可以發揮越來越重要的角色了，這不僅在輔助診斷中，也在新葯開發方面。還記得2月份羅氏收購了腫瘤大數據公司Flatiron Health的全部股份。其實，不僅羅氏，幾乎所有的大型醫藥公司都開始關注AI應用到新葯開發中，比如，強生聯合BenevolentAI，GSK聯合Exscientia，MSD聯合Atomwise，武田聯合Numerate，輝瑞聯合IBM Watson。。。

2018年3月23日，https://m.medicalxpress.com/news/2018-03-cancer-cases-week.html，英國癌症研究所發表一項新數據，提出：40%的癌症是可以通過預防避免的！

具體包括：

戒煙：煙草在2015年造成32,300例男性和22,000例女性發生腫瘤；

肥胖：與其相關的腫瘤包括腸癌，乳腺癌和子宮癌，腎癌。通過保持健康體重可以預防5%的發生；

紫外線輻射：一年大約導致13，600例黑色素瘤患者；

其他：飲酒，過少的纖維食物攝入，空氣污染。

戒煙少酒，保持運動，出門塗上防晒霜，健康飲食，不亂補充營養品，其他的交給命運安排。

2018年3月23日，JCO雜誌發表了CA209-003的5年研究結果，這是一個I其劑量遞增的隊列研究，306例經治實體腫瘤患者（其中129例NSCLC）接受Nivolumab的治療。3年數據nivolumab不同劑量組治療肺癌的ORR為17%，中位療效持續17個月，3年OS為18%。此次為5年數據，最短隨訪58.25個月，中位OS為9.9個月，5y-OS為16%。細分來看，接受1/3/10mg/kg劑量的患者的5y-OS分別為13%，26%和11%；PD-L1檢測中，1%不是一個好的cutoff，50%的更好，PDL-1>50%的5y-OS可達43%。16例患者生存超過5年，14例有吸煙史，8例EGFR檢測患者中有2例陽性，10例PD-L1可評估患者中7例>=1%，5例>=50%。10例患者接受過放療，手術。

個人意見，對於晚期非小細胞肺癌患者，以往的長期生存率為1-8%，PD-1抑製劑可以把這一數據提高到16%。但更為重要的是，可以再細分患者，對與PD-L1高表達的可以先嘗試TKI治療（即使耐葯也還會有效），如果有合適藥物的話。

to ZOE LI…

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