臨床研究：《慢性阻塞性肺疾病對非小細胞肺癌術後複發風險的影響》及特約述評

來源：中國肺癌雜誌2 0 1 8年3月第21卷第3期

臨床研究

慢性阻塞性肺疾病對非小細胞肺癌術後 複發風險的影響

強光亮 余其多 梁朝陽 宋之乙 石彬 郭永慶 劉德若

【摘要】背景與目的 肺癌和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer, NSCLC）均是呼吸系統的常見病和多發病，在世界範圍內均是高發病率和高死亡率的疾 病。本研究旨在探討COPD的嚴重程度是否影響NSCLC切除術後的遠期生存。方法 回顧性分析421例肺葉切除術的 NSCLC患者資料，根據慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）指 南對COPD患者嚴重程度進行分級，將入組患者分為3組，比較臨床病理特徵和無複發生存（recurrence-free survival, RFS）的差異。結果 合併COPD者共172例，其中輕度124例，中度46例，重度2例。隨著COPD嚴重程度增加，術 後複發率增加（P

【關鍵詞】肺腫瘤；慢性阻塞性肺疾病；手術；肺功能；預後

肺癌和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是呼吸系統的常見病和多發病， 在世界範圍內均是高發病率和高死亡率的疾病。肺癌目前居惡性腫瘤死亡率第一位，COPD的發病率、住院率、死亡率也呈上升趨勢，占當今全球死亡原因的第四位，預 計2020 年將上升至第三位[1]。過去多年來將COPD和肺癌作為兩個獨立的疾病進行研究，近年來流行病學調查 發現COPD患者中肺癌發病率是一般人群的4.5倍[2, 3]，而 40%-70%的肺癌患者合併COPD[4]，兩者之間存在一定的 關聯性。COPD和肺癌在病因學上具有一些共同的危險因 素，如吸煙、男性、高齡、遺傳易感性、職業和環境因素等； 在發病機制上存在共同的慢性炎症反應、免疫反應等。 COPD患者因反覆肺部感染進而導致呼吸系統慢性炎症以及肺功能持續性性下降，合併COPD的肺癌患者手術風險和術後併發症發生率增加，圍手術期易發生肺部感染、肺不張、呼吸衰竭、肺漏氣時間延長等。但合併COPD是否 影響肺癌患者術後的遠期生存尚不明確，本研究旨在探討 COPD對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC） 完全切除術後複發風險的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象回顧性分析2 012年1月-2 015年6月在我 院接受胸腔鏡肺葉切除、系統性縱隔淋巴結清掃手術 治療的NSCLC患者。根據世界衛生組織（World Hea lt h Organization, WHO）2004年肺腫瘤分類和國際肺癌研究 協會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2009年第7版TNM分期標準進行病理分型和術後 分期。納入標準為：（1）病理學檢查確定為原發性非小細 胞肺癌；（2）術前1周內進行肺功能檢測；（3）臨床病理資 料完整。排除標準為：（1）既往曾患其他惡性腫瘤；（2）術 前接受過放療、化療等誘導治療；（3）術前合併肺炎、肺不張、肺間質纖維化及其他可能影響肺功能指標者；（4）原 發腫瘤未完全切除，肉眼或鏡下切緣陽性者；（5）術後30 天內出現嚴重併發症或死亡。

1.2 肺功能測定方法術前1周內對所有患者行肺功能檢測，採用德國Jaeger Master Screen自動肺功能檢測儀對所 有受試者安靜後測定基礎肺功能。測定項目包括用力肺 活量（forced vital capacity, FVC）、用力肺活量占預計值 百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預 計值百分比（FEV 1 %）、第1 秒用力呼氣容積佔用力肺活量百分比（FEV1/F VC%）。根據肺功能測定結果，按 2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）的診斷標準[5]： FEV1/FVC%

1.3 觀察指標術後通過門診或住院複查、信件和電話等 形式完成隨訪，隨訪截止時間為2017年6月。術後2年內每 3個月複查一次，2年後每6個月複查一次，項目包括血清腫瘤標記物、胸部CT、頭部CT或MR、腹部CT或B超，全身骨掃描。複發包括胸腔內局部複發和胸腔外轉移性複發， 複發時間以初次確定複發病灶為準。觀察起點為手術日， 終點為腫瘤複發或死亡，無複發生存時間（recurrence-free survival, RFS）定義為手術日至觀察終點或隨訪截止時間。 所有患者均獲有效隨訪，隨訪時間為10個月-83個月，中位隨訪時間為50個月。

1.4 統計學方法所有資料採用SPSS 21.0軟體進行統計學 分析，計數資料用例數及百分比表示，組間比較採用獨立 樣本的卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗；計量資料採用 均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較採用採用單因素 方差分析，相關性分析採用Spearman秩相關檢驗。Kaplan-Meier法繪製生存曲線，Log-rank檢驗統計學差異。單因素分析中差異有統計學意義的危險因素納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P

2 結果

2.1 基本資料共納入421例患者資料，平均年齡67歲（32 歲-84歲），男性260例，女性161例，有吸煙史者273例， 伴COPD者172例，其中輕度124例，中度46例，重度2例。 TNM病理分期I期356 例，II期36 例，IIIa期29 例。根據 GOLD分級標準，將全部患者根據COPD嚴重程度分為無 COPD組（Non-COPD）249例、輕度COPD組（GOLD-1） 124例、中重度COPD組48例（GOLD-2 46例，GOLD-3 2 例），組間比較結果見表1。隨著COPD嚴重程度增加，高 齡、男性、吸煙、非腺癌的比例增加，病理分期和術後複發 率也增加，差異有統計學意義（P

2.2 肺功能情況隨COPD嚴重程度的增加，FVC、FVC%、 FEV1、FEV1%、FEV1/F VC%均降低，差異有統計學意義 （P

2.3 預後因素分析總體1年、3年、5年無複發生存率分別為 96.7%、85.2%、72.7%（圖1）。伴COPD的NSCLC患者5年無複發生存率為64.0%，低於不伴COPD者（78.1%），差異有 統計學意義（P=0.002，圖2）；亞組分層分析結果顯示，無 COPD組、輕度COPD組的5年無複發生存率分別為78.0% 和70.4%，差異無統計學意義（P=0.115），中重度COPD組5年無複發生存率為46.4%，與無COPD組或輕度COPD組 之間差異均有統計學意義（P

3 討論

慢性炎症在肺癌的發生和發展中起到重要作用[6]，COPD是呼吸系統最常見的慢性炎症性疾病，臨床中常 見肺癌合併COPD的患者，因此推測肺癌與COPD可能存 在複雜的內在聯繫[7]。COPD和肺癌兩者在發病危險因素 方面存在重疊，如吸煙和環境因素與兩者關係密切。每年約有1.67%的COPD患者發展成為肺癌，約有20%-30%的 COPD患者死於肺癌[3,4]。一項納入3,371例患者的研究結果 顯示，COPD患者發生肺癌的危險性是對照組的2.06倍， 發生風險隨著慢阻肺嚴重程度加重而顯著增高，COPD是 肺癌發病的獨立危險因素[8]。國外研究報道，臨床上新診 斷的肺癌患者進行肺功能測定，可發現40%-70%的肺癌患 者同時合併存在COPD[4,9]。但由於在FEV1顯著下降前患者 一般沒有癥狀，因此在肺癌患者中有72%-93%的COPD未 被診斷[10-12]。本組患者中符合COPD診斷標準者佔40.8%，有吸煙史者佔64.8%，與文獻報道一致。因肺葉切除術對肺功能有嚴格的要求，本組患者COPD嚴重程度以輕、中度 為主，僅2例重度，無極重度COPD者。COPD嚴重程度與高齡、男性、吸煙、非腺癌有關，本組數據表明FEV1%與其他肺功能指標FVC、FVC%、FEV1、FEV1/FVC%均有相關性， FEV1%可代表患者肺功能情況，基於FEV1%值的COPD嚴重程度分級可以很好區分不同肺功能狀態的NSCLC。

COPD嚴重程度與肺切除術後心肺併發症發生率相關 已被大量研究證實，肺功能減退者術後心肺併發症高於肺 功能正常者，生存質量較肺功能正常者差[13]。但COPD對肺癌根治術後遠期生存的影響仍存在爭議，不同的研究結 果甚至相衝突。一些研究[14]認為伴COPD的NSCLC預後不佳，Gullón等[15]發現肺氣腫是影響NSCLC患者生存的一個不良預後因素；Kiri等[16]報道，合併COPD的肺癌患者3年生存率僅為單純肺癌患者的一半；Sekine等[17]報道COPD 是Ia期肺癌完全切除術後複發的危險因素，伴COPD者5年生存率為77.0%，不伴COPD者5年生存率為91.6%，差異有 統計學意義（P=0.000,1）。但與此相反的是，Arca等[18]認為伴COPD的患者生存期更長，而另兩個研究卻發現是否伴 COPD與NSCLC的預後並沒有相關性[19,20]。

出現這些差異的原因可能與不同研究的入組標準、樣本量、疾病分期、治療方式等因素不同有關。因此本研究中將觀察對象限定為接受胸腔鏡肺葉切除術、系統性縱隔淋巴結清掃的I期-IIIa期NSCLC患者，並未納入開胸手術 及亞肺葉切除、複合肺葉切除或全肺切除者，以減少術式因素的影響。本研究結果表明，隨著COPD嚴重程度增加，病理分期和術後複發率增加，伴COPD的NSCLC患者術後 5年無複發生存率顯著低於不伴COPD者。進一步的亞組分析表明，中重度COPD（FEV1%

COPD影響NSCLC預後可能的機制是：在COPD炎性肺組織中發生的肺癌侵襲性更高[2]，炎性細胞因子、趨化因子產生的活化作用能促進肺癌的發生髮展，核因子 -κB（nuclear-factor kappa B, NF-κB）、轉錄信號轉導子與 激活子3（signal transducers and activators of transcription 3, STAT3）等炎症反應的關鍵轉錄因子與肺癌的發生、轉移有關，可以促進腫瘤細胞增殖，參與腫瘤血管的生成，促進上皮-間質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），進而促進腫瘤侵襲和轉移。COPD患者肺組織中基質金屬蛋白酶、細胞黏附因子-1表達增加，引起肺組織破壞和重塑、降解細胞外基質和基底膜，有利於腫瘤的侵襲和轉移[21]。

本研究說明合併中重度COPD是影響NSCLC患者術後無複發生存的獨立危險因素，可結合患者術前肺功能來 判斷預後，更準確地預測複發風險，為高危患者制定合理的個體化治療方案。作為單中心的回顧性研究，結論是否有普遍意義，有待更多的臨床研究進一步驗證。並且在將來的基礎研究中，可以從慢性炎症出發探討炎症通路和免疫狀態對肺癌的影響，對明確肺癌的發病機制、尋找新的治療靶點和改善預後有重要意義。

特約述評

肺癌合併COPD手術及術後複發風險的影響值得關注的

幾個問題

王如文

陸軍軍醫大學大坪醫院全軍胸外科研究所

肺癌與慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）同是呼吸系統常見病、多發病， 除其存在發病率高、死亡風險大的臨床特點外，且兩者還 存在一些相同的發病因素，如高齡、吸煙、男性等，更為重 要的是罹患COPD的人群發生肺癌比例顯著高於非COPD 人群，這提示可能COPD與肺癌的發生、發展以及預後有著密切的相關性和內在聯繫，同時COPD的存在對肺癌病人圍手術期處理、手術方式的選擇及對遠期療效的影響等問題均值得關注。

???1 肺癌合併COPD患者加速康復外科對肺功能改善的作用

各臟器功能狀態是評價病人能否耐受手術及影響術後康復的重要指標，尤其是肺功能對胸外科手術甚為重要。肺癌合併COPD患者除存在較大手術風險外，對術後恢復亦有很大困難。目前加速康復外科理念指導下應用肺康復訓練方法，對改善肺功能具有積極的作用，這不僅能顯著降低手術風險，還可明顯減少術後併發症，據研究 肺功能的改善還能使患者長期生存獲益。楊魯民等[1]對26 例中重度COPD合併肺癌患者行手術切除。圍手術期給予 支氣管擴張劑吸入、氧療、輔助排痰、呼吸康復訓練及機 械通氣等綜合治療。比較術前綜合治療後與術後1個月和3 個月時患者肺功能與血氣分析情況。26例患者術前經綜合 治療後，每分鐘最大通氣量（maximal voluntary ventilation, MVV）、一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity, FVC） 均明顯改善，動脈血氧分壓（par tial pressure of ox ygen, PaO2）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）上升， PaCO2顯著下降（P0.05）。故中重度COPD合併肺癌患者圍手術期給予適當的綜合治療能有效改善肺功能，增加手術耐受性，有利於術後肺功能的康復。賴玉田等[2]採用前瞻 性隨機對照臨床研究發現，術前短期（1周）綜合肺康復訓練。實驗組採用以霧化吸入普米克令舒、博利康尼；靜 脈滴注沐舒坦為主的藥物康復以及呼吸訓練加耐力訓練 （Nustep）的物理康復；而對照組患者僅按常規術前准進行。結果證實：實驗組患者最大峰值流速、6分鐘步行距離、能量消耗均有提高；術後住院時間、術後抗生素使用 時間均低於對照組。術前短期綜合肺康復訓練能夠提高肺癌合併輕中度COPD患者心肺耐力，加速患者術後快速康復。

2 肺癌合併COPD患者手術方式的選擇

肺癌合併COPD患者手術方式的選擇是又一個需慎重考慮和精準選擇的難題。除考慮肺癌本身如何選擇手術 方式和切除範圍外，還應考慮存在低肺功能狀態對手術方 式和圍手術期帶來的疊加影響。亞肺葉切除曾作為對肺葉 切除耐受力差的肺癌患者的一種妥協性術式而得到推廣。 近年來，對於肺癌早期（直徑≤2 cm的磨玻璃結節），不少研究認為，亞肺葉切除可獲得與肺葉切除相當的療效，這 對於合併COPD、手術耐受力差的肺癌患者無疑是可供選 擇方式。對於肺癌合併COPD患者亞肺葉切除似乎既可保 留更多的肺功能，又可讓患者獲得外科手術確切的治療效果，還能起到部分肺減容對COPD的雙重治療效果，但亞肺葉切除仍存在局部複發的風險。因此對肺癌合併COPD的患者可參考以下幾點選擇手術方式：①肺病變≤2.0 cm，非跨肺段生長，且符合亞肺葉切除標準；COPD為均質型，肺功能為中度損害者，可選擇肺段或楔形切除的亞肺葉切除，肺功能損害偏重者，以選擇肺楔形切除為宜。②肺病變或腫瘤跨肺段生長，肺功能輕度損害者可選擇肺葉切除，若肺功能為中度損害同時病變所在肺葉有肺大泡佔據了較多的肺功能，亦可考慮肺葉切除。③病變位於肺周圍，肺功能損害較重，同時達到肺減容指征者，可行含病變在內的肺減容術。

手術方式的不同，淋巴結清掃範圍可異。Ajmani等[3] 比較了早期肺癌患者接受不同質量肺楔形切除與立體定 向放療相比預後有何差異，發現高質量的楔形切除（切緣陰性，淋巴結採樣＞5枚）的患者死亡風險顯著降低，並具有顯著的生存優勢。Hishida等[4]在2016年完成的一項回顧 性研究發現，基於肺葉的選擇性淋巴結清掃（lobe-specific dissection, LSD）5年生存率為81.5%，而系統性淋巴結清掃 （systematic node dissection, ND）的5年生存率為75.9%，差 異有統計學意義。系統性淋巴結清掃和選擇性淋巴結清掃 的爭議仍然存在，需要更多高質量的研究來進一步探討。 對於肺癌合併COPD患者若選擇亞肺葉切除需保證足夠的切緣，淋巴結採樣數目應大於5枚，以達到高質量局部肺切除標準。若行肺葉切除，對耐受性較差的患者，可行選擇性淋巴結清掃；耐受性較好的患者行系統性淋巴結清掃， 以獲得更為準確的術後病理分期。

3 遠期療效的影響

目前對肺癌合併COPD術後複發風險有何影響尚未引起足夠的關注，文獻亦鮮有報道。本刊報道的《慢性阻 塞性肺疾病對非小細胞肺癌術後複發風險的影響》一文， 作者回顧性分析了中日友好醫院胸外科2012年1月-2015年 6月，經胸腔鏡行肺葉切除、系統性縱隔淋巴結清掃的421例NSCLC患者的臨床資料，比較了249例不伴COPD肺癌患者與172例伴COPD者5年無腫瘤複發生存率，分層分析了COPD嚴重程度對腫瘤複發的影響，並分析了其他因素對預後影響。結果揭示：合併COPD的NSCLC患者5年無 複發生存率為64.0%，顯著低於不伴COPD者的78.1%，具有統計學意義（P=0.002）。無COPD組、輕度COPD組的5 年無複發生存率分別為78.1%和70.4%，差異無統計學意義 （P=0.115），中重度COPD組5年無複發生存率僅為46.4%， 與無COPD組或輕度COPD組之間差異均有統計學意義 （P

劉德若教授研究團隊從COPD罹患NSCLC患者術後 遠期生存的影響因素入手，探討了COPD與肺癌術後腫瘤複發之間的關係，得出了較為可靠的結論，具有重要的臨床意義，為進一步從慢性炎症出發探討炎症通路和免疫狀 態對肺癌的影響，探索發病機制、尋找新的治療靶點、改善預後等提供了有價值研究線索和理論基礎。本文雖為單 中心臨床資料，但有一定的樣本量，且納入標準嚴格，分組明確，隨訪和數據收集完整，具有較強的說服力。慢性阻 塞性肺疾病對非小細胞肺癌術後複發風險存的在不容忽視，值得業內高度關注，更期待系統、多中心深入研究。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！