科學家揭示代謝性手術治療糖尿病的轉歸路徑

近日，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所系統生物學重點實驗室吳家睿、曾嶸、陳洛南研究組，與丹麥哥本哈根大學Jens J. Holst研究組合作的研究論文，以Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery為題，發表在EBioMedicine上，該研究系統揭示了代謝性手術治療糖尿病的轉歸途徑。

「代謝性手術」源於目的為減輕體重的「減重手術」，作為肥胖症的一種治療手段。研究發現，減重手術對2型糖尿病治療有顯著療效，在美國克利夫蘭醫療中心2013年公布的十大醫療創新榜上，代謝性手術治療糖尿病位列榜首。許多國家糖尿病臨床指南已明確指出，代謝性手術治療應成為肥胖糖尿病患者的標準治療選擇之一。

一個隨之而來的困惑是：代謝性手術治療糖尿病究竟是減重的伴隨結果，還是有獨立於減重的分子機制？如果後者成立，那麼相關的分子機制也可以應用於治療非肥胖糖尿病，從而使更多患者受益。此次發表的這項工作，從系統生物學的角度對這一問題給出了全新的答案。

首先，研究人員對肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖個體進行了胃旁路手術；然後分別在手術前和手術後（1周、3個月和1年），提取每個患者餐前餐後共12個時間點的血漿及詳盡的臨床數據。基於時間序列的連續樣本，研究人員同時採集了血漿蛋白質組和代謝物組數據。研究人員發展了基於「邊」的網路計算理論和方法。由此發現：肥胖糖尿病患者（DO）和非糖尿病肥胖個體（NO）的治癒路徑有明顯的區別，兩個人群在康復後的分子網路狀態是更加遠離，而不是接近。代謝性手術治療糖尿病有著獨立於減重的分子途徑，這對於糖尿病的治療是一個好消息。

科研人員進一步對這些個體的蛋白質與代謝物相互作用的分子網路中主要連接點（Hub)進行了深入分析。結果表明，非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者表現出的術後恢復路徑之差別，可以從其生物分子網路的網路結構和重構過程得到很好的解釋。代謝性手術可以使得機體的生理狀態發生系統重建，正是這樣整體性的重建，使糖尿病和肥胖得以治癒。而非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者網路重建的途徑、速度和模式皆不相同。這一發現提供了治療代謝性疾病的若干潛在靶點，也表明代謝性疾病的治癒是基於網路重構的多靶點作用機制，而非控制單靶點就能達到理想的治療效果，這為代謝性疾病的治療提供了新的思路。

這一研究工作的創新點在於：過去研究往往關注各個分子的濃度變化，可以視為「點（node)」的分析；而在該項研究中，研究人員的關注點則是這些分子兩兩之間的變化關係，並為此發展了一種新的計算方法對這些分子間的關係進行分析和構建相互作用網路，可以稱為「邊（Edge）」的分析。作為「邊」的生物分子之間的關係不僅更穩定，而且由邊形成的網路更反映了整體的生理狀態，這也正是系統生物學的要義之一。

該研究工作的另一特色是：把多組學數據（如蛋白質組和代謝組）整合在一起進行分析。從系統生物學的角度來看，基因、蛋白質和代謝物都是機體生物分子網路不可分割的組成成分，彼此之間有著緊密的關係和相互影響，基於邊的網路演算法也使得這種整合成為可能。

這項研究工作從臨床監測到組學數據採集再到網路計算，是多學科中外合作的成果。該工作受到丹麥諾和諾德公司與中科院聯合設立的前糖尿病中心的長期支持，是學術界與工業界合作進行轉化研究的成功範例。研究工作受到了中科院戰略性先導科技專項、科技部重大研究計劃的支持。

圖1.非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者在代謝性手術前後的分子路徑迥異

圖2.非糖尿病肥胖個體（NO）和肥胖糖尿病患者（DO）代謝性手術前後的分子「節點（Hub）」網路

來源：中國科學院上海生命科學研究院

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