利用物理數學模型抗擊癌症抗藥性

儘管在過去50年內乳腺癌的治療效果不斷改善，但同時腫瘤對所用藥物不斷產生抗藥性。藥物組合或許是解決這一難題的方法之一，但是其開發極具挑戰性。在本文中，Jorge Zanudo 解釋了如何將物理數學模型與臨床生物數據相結合，並以此來鑒定乳腺癌治療中最有效藥物組合。

Dr. Jorge Gómez Tejeda Za?udo 8 Jan 2018

原文發表於SpringerOpen blog。

每一年乳腺癌都會奪去數十萬女性的生命，併產生上百萬新增病例。儘管在過去50年內乳腺癌死亡病例數目穩定減少，但腫瘤抗藥性的產生成為醫生治療和控制乳腺癌的主要障礙之一。換言之，即使醫生有治療腫瘤的最佳藥物且該藥物奏效，腫瘤也經常會逐漸對治療產生抗性並重新生長。

對藥物治療產生抗性無法避免，問題在於如何解決抗藥性。從某些藥物能夠治癒的癌症類型（如某些白血病亞型）中得到的經驗表明，悉心設計的藥物組合是一項重要的解決方案。然而遺憾的是，藥物組合的設計充滿挑戰，因為可能的組合數目龐大，同時藥物作用的基因網路和信號分子十分複雜，尤其是靶向藥物（區別於化療藥物、作用於特定蛋白或分子的一類藥物，如氟維司群等激素藥物）。

「對藥物治療產生抗性無法避免，問題在於如何解決抗藥性。」

那麼究竟如何設計藥物組合？我們的研究提供了一種方法來克服這一難題，即將物理和數學模型與內在分子機制相關臨床生物知識相結合。更準確的說，我們對乳腺癌靶向治療相關文獻進行了大量研究（尤其針對雌激素受體ER陽性、HER2陰性且PIK3CA突變的乳腺癌），鑒定出關鍵分子及其相互作用，建立數學模型來模擬生物信號如何沿分子網路傳導，並利用這一模型鑒定能造成抗藥性的改變和有效的藥物組合。

雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中的致癌信號傳導網路模型（Zenudo等， 2017）

這類數學模型被稱為離散動態模型，它主要的特徵是模型中每種分子的狀態由一個離散值來描述（例如激活或抑制）。這種對分子狀態的簡化描述使得我們能夠研究大量乳腺癌分子網路中的信號分子和基因，並且不需要棘手的分析過程。這類模型還使得我們在不知道生物化學參數和蛋白丰度等定量特徵的情況下，重點關注網路中的相互調節作用如何在某一變化（如某個突變）的存在下造成有利或有害的結果。

「這一模型能夠描繪出激活或抑制特定蛋白如何改變乳腺癌細胞對PI3K抑製劑 （臨床試驗中的一類靶向藥物）的敏感性。」

這一乳腺癌模型僅僅基於相互作用所產生直接影響的相關信息和假設，但它已經能夠再現某種藥物或突變對細胞死亡或增殖所產生的網路級影響。例如，這一模型能夠描繪出激活或抑制特定蛋白如何改變乳腺癌細胞對PI3K抑製劑 （臨床試驗中的一類靶向藥物）的敏感性。同時它還預測出直接或間接下調細胞死亡調節蛋白（如MCL1或BCL2）的藥物能夠與PI3K抑製劑聯合使用來增強其治療效果。

正如其他模型一樣，我們建立的模型也需要進行實驗驗證，這正是包括我們在內的多機構轉化研究團隊正在進行的工作。通過在實驗室癌症模型中測試模型所預測的藥物組合和蛋白變化，並研究接受PI3K抑製劑治療病人的腫瘤活檢所揭示的基因信息，我們期望發現與模型預測結果相符和相悖的部分，這些測試能夠幫我們重新評估模型併產生新的預測，從而進一步完善每個模型所必須的實驗-模型循環過程。最終我們將得到一個實驗驗證的、乳腺癌分子網路關鍵組成部分的數學模型，並以此初步預測藥物組合及蛋白激活或抑制產生的作用。

未來我們期望實驗及臨床驗證的癌症亞型數學模型，正如我們所建立的這一模型，能夠成為鑒定克服腫瘤抗性的有效藥物組合療法過程中必要的一部分，進而提供能夠持久控制癌症的治療方法。

Cancer Convergence

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