TNB與腫瘤免疫逃逸機制對PD-1抗體治療黑色素瘤的重要性揭示

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2018年美國癌症研究協會年會（AACR Annual Meeting 2018）即將舉行，當前風靡全球的腫瘤免疫療法、PD-(L)1抑製劑的藥物療效無疑成為了大家關注的熱點。

本屆AACR設置了腫瘤免疫治療應答、Biomarker探索、免疫檢查點抑製劑、免疫聯合治療等幾十個腫瘤免疫專題，足夠滿足你求知探索的心啦！我們也將持續為您解讀，敬請關注2018AACR專題系列。本期由芒果君為大家帶來2018AACR專題預告和解讀的第一篇，快一睹原文摘要吧！

本期關鍵詞：TMB、TNB、PD-1抗體、黑色素瘤

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原文摘要

對接受PD-1抗體藥物治療的患者進行分子分型發現，臨床療效與腫瘤新生抗原水平（TNB）及腫瘤免疫逃逸機制高度相關。

儘管免疫檢查點抑製劑藥物在一些黑色素瘤患者身上表現出神奇的療效，但是也有相當數量的患者未能得到完全緩解。為了研究清楚不同患者對免疫檢查點抑製劑藥物療效應答存在巨大差異原因，學術界對研究預測藥物療效的生物標誌物和耐葯機理的熱情越發高漲。在本研究中，研究以接受過PD-1抗體藥物治療的黑色素瘤患者為研究對象，對其進行腫瘤免疫組學分析，試圖找出影響藥物療效的關鍵因素。

為了更好地理解藥物應答機理，對19例接受PD-1抗體藥物治療的Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者進行測序並分子分型分析。在19位患者中，5位患者疾病完全緩解（CR），8位患者部分緩解（PR），6位患者疾病進展（PD）。首先對19例樣本進行全外顯子和轉錄組NGS測序，同時分析腫瘤突變、新生抗原（neoantigen）、HLA分型、基因表達量、腫瘤微環境和腫瘤免疫逃逸機制關鍵基因等信息，接著又對每個患者基因信息與其藥物臨床療效進行相關分析，試圖找出與臨床療效高度相關的基因信息。

在該研究中，通過16位患者的研究結果，發現新生抗原負荷（TNB）與藥物療效成高度正相關性（PD+PR VS CR，p值為0.00046），另外的3位患者由於耐葯突變導致藥物無效。該研究找出並分析了這三個「意料之外」的案例。

雖然這三個患者基因組分析都具有高新生抗原負荷，但是藥物臨床療效不佳（2 PR & 1 PD）。後來通過綜合分析發現，其中一位患者在腫瘤微環境中極高表達IDO1這個蛋白，而目前的臨床研究結果表明，高表達IDO1正是引起腫瘤免疫逃逸的機制之一。而從剩下兩位患者基因組分析中發現，正是他們的HLA-A和HLA-B基因發生了無義突變或剪切點突變，最終導致這兩個蛋白無表達，功能喪失，即抗原呈遞功能喪失，造成腫瘤免疫逃逸。

研究結果表明，在預測PD-1抗體藥物療效方面，腫瘤新生抗原負荷（TNB）的準確度比腫瘤突變負荷（TMB）要高。

總結來說，在黑色素瘤患者中，排除腫瘤免疫逃逸機制導致免疫藥物無效的患者之後，新生抗原負荷（TNB）與藥物的療效呈高度正相關性。該研究也發現，抗原呈遞系統功能失活突變和免疫抑制微環境與PD-1抗體藥物耐葯顯著相關。這提示，在給患者做免疫治療前，對患者進行全面的免疫基因組學分析具有重大臨床意義。該研究將繼續擴大樣本量，以便進一步明確腫瘤新生抗原具體是怎麼影響免疫檢查點抑製劑藥物療效的以及其他的腫瘤免疫逃逸機制，期待進一步的研究成果發表。

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點評

TMB與免疫藥物療效具有相關性的本質，是腫瘤因為突變導致了neoantigen腫瘤新生抗原的產生， TMB越高，產生的neoantigen腫瘤新生抗原越多，即腫瘤新生抗原負荷（TNB）越高。 該研究結果又一次證實了裕策生物CEO高志博於一年前提出的觀點： TNB與免疫檢查點抑製劑療效直接相關。

新生抗原的準確預測是TNB分析最主要的挑戰，其中生物信息演算法是其中的核心。目前國內新生抗原的預測存在很多難題，預測哪些癌症突變會產生能被免疫系統識別的新生抗原，每個實驗室都有一套自己的演算法和流程，標準不統一，且數據分析複雜，其中涉及基因數據預處理，突變檢測，HLA分型鑒定，表達定量，neo-peptide預測，蛋白裂解，TAP轉運，MHC親和力預測，克隆狀態分析以及新抗原篩選等。

裕策生物開發出的TrueNeon新生抗原預測技術，能準確預測出高MHC親和力的新生抗原多肽，實力受到國際同行認可。裕策生物也成為國內首個加入國際腫瘤新生抗原篩查聯盟（Tumor Epitope SeLection Alliance，TESLA）的中國研究機構，目前也已深入參與到聯盟內的相關項目。

原文：Session PO.IM02.04-Immune Monitoring/CI...

5710/16-Molecular profiling of anti-PD-1 treated melanoma patients reveals importance of assessing neoantigen burden and tumor escape mechanisms for clinical treatment

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