新希望！JCI：一類抗體能靶向清除痴呆病斑

Antibodies against APOE (red) bind to amyloid plaques (blue) in brain tissue from people with Alzheimer"s disease. Researchers have found that the antibody can sweep away the damaging plaques, at least in mice, which could lead to a therapy for the devastating disease. Credit: Monica Xiong

澱粉樣病斑（amyloid plaques）是阿爾茲海默症（AD）典型的病例特徵，主要由β-澱粉樣蛋白（Aβ）組成。此外，還有一種致病蛋白也同樣參與了病斑的形成，即載脂蛋白E（APOE）。因為組成比例較小，所以並未受重視。

現在，來自於華盛頓大學醫學院的研究團隊證實，一種抗體不僅僅可以靶向APOE蛋白，還可以清除病斑，有望在疾病早期（癥狀出現之前）阻止由蛋白病斑引發的大腦損傷。

APOE基因、APOE抗體

APOE蛋白是一種參與膽固醇代謝、運輸的蛋白質，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默症最大的已知遺傳風險。

華盛頓大學神經內科主任David Holtzman教授團隊在之前的研究中已經證實，一種基於DNA的化合物（靶向APOE）能夠減少由澱粉樣蛋白斑塊造成的損傷。

他們致力於開發識別、結合APOE蛋白的抗體。具體而言，一旦抗體附著於目標蛋白上，後者會更容易引起免疫細胞的「注意」。研究人員推測，附近的澱粉樣蛋白也有可能會和APOE一起被清除。

最新研究進展

研究團隊以小鼠（攜帶人類APOE基因突變、大腦內澱粉樣蛋白表達過量）為模型，檢測了多種抗體（由團隊和Denali Therapeutics公司合作開發）與APOE蛋白結合的效果。

每周，研究人員會給小鼠注射APOE抗體或者安慰劑。試驗持續6周後，他們通過測量小鼠大腦內蛋白病斑的體積評估抗體的干預效果。

結果顯示，有一款抗體——HAE-4，能夠將病斑降至一半水平。而且，HAE-4抗體對於血液中的APOE蛋白沒有影響。考慮到APOE在運輸脂肪、膽固醇方面起著重要作用，所以這一抗體讓團隊很驚喜。同時，這也引發了一個疑惑——為什麼抗體僅僅靶向大腦中的APOE（不影響血液中的蛋白）？

「我們發現，蛋白病斑中的APOE結構與血液中的蛋白結構不同。而HAE-4抗體僅僅只識別位於大腦病斑中的APOE。」 Holtzman解釋道。

選擇另闢蹊徑

「蛋白病斑的累積通常持續多年，且不可逆轉。」David Holtzman教授表示，「如果我們能夠及早地清除斑塊，那麼有可能停止其對大腦的傷害，從而減緩健忘、認知能力下降等典型病症。」

但是，清除蛋白病斑的抗體研發並不順利，甚至於會產生炎症、大腦腫脹等副作用。現在，靶向APOE蛋白的抗體有望成功清除大腦中的病斑，且引發破壞性免疫反應的概率相對較小。對此，Holtzman認為是因為傳統的β-澱粉樣蛋白抗體靶向的是組成病斑「大頭」，而APOE抗體只針對病斑的很小一部分。這意味著，APOE抗體引發的免疫反應相對較少，從而有利於規避副作用。

Holtzman團隊將繼續深入研究，期待儘早明確HAE-4抗體的安全性和有效性。

參考資料：

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