近一月臨床研究進展概覽

最新 03-28

本文梳理了近一個月(2018年2月5日-2018年3月2日)在研藥物臨床研究進展概況。

經檢索，有8個藥物臨床試驗取得積極進展，包括禮來公司的自身免疫疾病藥物Taltz、艾伯維的子宮肌瘤葯Elagolix、諾和諾德的糖尿病口服藥Semaglutide、羅氏的眼科葯RG7716、Novavax公司的流感疫苗NanoFlu等；有6個藥物臨床試驗結果不理想，其中2個已經中止研發，其中勃林格殷格翰公司的阿爾茨海默症藥物BI 409306，中止於臨床Ⅱ期，Tetraphase公司用於治療複雜尿路感染的四環素類抗生素Eravacycline臨床Ⅲ期試驗未能達到一級終點。

此外，有23個藥物宣布開始進入新一輪臨床試驗。本文簡述近期在研藥物臨床關鍵事件，供研發人員參考。

臨床試驗積極進展試驗

1. Taltz

Taltz（ixekizumab、LY2439821）是禮來公司推出的用於中和可溶性白細胞介素-17A（IL-17）的自身免疫性疾病藥物，2016年獲得FDA批准用於銀屑病的治療。該藥用於治療強直性脊柱炎（AS）目前處於臨床Ⅲ期試驗中（表1）。近日，禮來公司公布了該項名為COAST-V的用於評價安全性和有效性的III期試驗頂線結果，Taltz達到了主要終點和所有關鍵次要終點。COAST-V是一項多中心、隨機、雙盲、主動和安慰劑對照的16周研究，隨後長期評估ixekizumab在未接受過緩解病情抗風濕生物葯（bDMARD）的AS患者中的有效性和安全性。AS患者的活性疾病定義為巴氏強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）數值評分量表（NRS）評分≥4和總背痛NRS評分≥4。在研究期間，患者接受80毫克或160毫克ixekizumab的起始劑量，然後每兩周或每四周一次皮下注射80毫克藥物。活性對照組為每兩周皮下注射40毫克批准劑量的阿達木單抗，並與安慰劑組對照。

該研究通過測量在16周時達到脊柱關節炎國際協會評定40（ASAS40）的患者比例，發現Taltz表現出與安慰劑相比，統計學顯著的AS標誌和癥狀的改善。與ASAS20的標準終點相比，COAST-V是第一個使用ASAS40作為主要終點的註冊試驗。在COAST-V中，Taltz的不良事件發生率與安慰劑相似。觀察到的最常見的不良事件與使用ixekizumab治療中度至重度斑塊型銀屑病和活性銀屑病關節炎的Ⅲ期研究一致。

Taltz的積極試驗結果表明其是治療AS的一種有效的選擇，大大提高了其獲批的可能性。但目前市場上抗腫瘤壞死因子（TNF）生物仿製藥物的大批湧入，加上醫生和患者對TNF抑製劑使用的依賴，意味著該藥物很有可能作為二線治療。

表1：Taltz用於治療AS關鍵臨床試驗概況（截止時間：2018-03-13）

2. Elagolix

Elagolix是一種促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，是一種口服的短效分子，通過與腦垂體中的GnRH受體競爭結合來阻斷內源性GnRH信號。在治療中進行快速可逆和劑量依賴性地抑制黃體生成素和卵泡刺激素分泌，導致卵巢性激素，雌二醇和孕酮的生成減少。Elagolix目前正在卵巢性激素介導疾病，如子宮肌瘤和子宮內膜異位症患者中進行研究。近日，該藥物的開發公司艾伯維（AbbVie）與Neurocrine Biosciences宣布，Elagolix的兩項Ⅲ期臨床研究的第一項ELARIS UF-I（M12-815）達到了主要終點，顯著減少患者重度月經出血（表2）。ELARIS UF-I是兩項重複關鍵Ⅲ期臨床研究的第一項，這項為期6個月的研究在子宮肌瘤女性患者中評估了單獨使用Elagolix和Elagolix聯合低劑量激素療法（雌二醇/醋酸炔諾酮）的安全性，耐受性和療效。研究對象為18至51歲經陰道和經腹部盆腔超聲檢查（TVU）診斷為子宮肌瘤的絕經前婦女。主要終點為通過鹼性血紅素法測量，評估患者重度月經出血減少。臨床反應被定義為在第6個月時月經失血量少於80毫升，並且經血失血量從基線至第六個月減少至少50％。次要終點包括出血、出血抑制和血紅蛋白變化。該研究在美國和加拿大的約90個地點進行。

兩項關鍵Ⅲ期研究的第一項結果表明，在第6個月時與安慰劑相比（8.7％），Elagolix與低劑量激素組合療法減少68.5％（p

表2：Elagolix用於治療子宮肌瘤的關鍵臨床試驗概況（截止時間：2018-03-13）

3. Semaglutide

口服索馬魯肽（Semaglutide）是一種GLP-1類似物，是諾和諾德開發用於治療2型糖尿病藥物，近日，該公司宣布了Semaglutide治療2型糖尿病的首個臨床Ⅲa期PIONEER 1研究的頂線結果（表3）。PIONEER 1研究入組703例2型糖尿病患者，採用隨機平行分組，比較口服索馬魯肽3、7、14mg每日1次與安慰劑在第26周的療效和安全性差異。初步統計結果顯示所有三個劑量相比安慰劑均有明顯改善糖化血紅蛋白（HbA1c）的效果，且14mg劑量組顯示出了顯著的體重減輕的效果，7、13mg兩組也觀察到體重減輕現象，但未達到統計學意義，故該試驗結果達到了主要終點，諾和諾德表示，2018年將會獲得PIONEER項目另外9項Ⅲ期研究的結果，並在2019年提交口服索馬魯肽的上市申請，期待這款新葯能夠更好地為2型糖尿病患者帶來康復效果。

表3：Semaglutide用於治療2型糖尿病的關鍵臨床試驗概況（截止時間：2018-03-13）

4. RG7716

RG7716是羅氏公司開發的全球首款專為眼睛設計的雙特異性單抗，可同時結合併鈍化血管內皮生長因子A（VEGF-A）和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性單克隆抗體。2月11日，羅氏製藥旗下基因泰克公司公布了臨床II期研究BOULEVARD積極的試驗數據。該研究在糖尿病黃斑水腫（DME）導致視力喪失的患者中開展。與Ranibizumab相比，這些患者通過玻璃體內注射RG7716獲得了具有顯著臨床意義和統計學意義的視力提高。關鍵的次要和探索性解剖學終點——減少中央視網膜厚度和改善糖尿病視網膜病變嚴重程度評分——也支持了主要的研究結果（表4）。

BOULEVARD研究對兩種劑量的RG7716（1.5mg和6mg）相較於標準護理治療Ranibizumab（0.3mg）每月玻璃體腔注射的療效進行了評估。該試驗達到了主要研究終點，即在初治患者中，與ranibizumab相比，RG7716在24周時獲得了調整最佳矯正視力（BCVA）的顯著改善：6mg的RG7716使調整後的圖表字母比基線平均提高了13.9個，1.5mg的RG7716治療患者有11.7個字母改善，而0.3mg的Ranibizumab患者為10.3個字母改善。6mg RG7716和0.3mg Ranibizumab的差異有統計學意義，調整後的平均差異為+3.6個字母（p=0.03，80% CI 1.53-5.61，預先設定的顯著性水平：p

研究的次要終點包括相較於Ranibizumab標準治療在功能和解剖學測量中的評估。RG7716治療組獲得了更高的兩條及三條以上視力線增加的患者比例。兩個RG7716治療組均獲得了視網膜中央厚度更大程度的減小以及糖尿病視網膜病變嚴重程度更顯著的兩步改善。RG7716耐受性很好，沒有新的安全風險信號。Clarivate Analytics Cortellis資料庫估計2021年銷售額為5500萬美元。

表4：Elagolix用於治療子宮肌瘤的關鍵臨床試驗概況（截止時間：2018-03-13）

5. NanoFlu

自2011年以來，美國疫苗研發公司Novavax公司利用Virus-Like-Particle（病毒樣顆粒）技術一直在開發流感疫苗，2016年6月2日，Novavax宣布將在2017年啟動納米顆粒樣季節性流感疫苗的I/II期臨床試驗。近日，該臨床試驗結果對外公布：對H1N1和H3N2同源菌株顯示出較高的血凝抑制（HAI）抗體反應，且明顯高於H3N2的HAI免疫反應，對H3N2菌株的HAI結果顯示出強大的中和抗體反應。總體來說，該納米流感疫苗在為期3周的試驗中表現出了良好的耐受性。Novavax公司的重組納米顆粒和Matrix-MTM佐劑技術是一種突破性創新技術，利用其納米顆平台，預計Novavax將引領季節性流感疫苗設計理念的轉變。如果Novavax研發的流感疫苗得到批准，將會在流感疫苗市場產生較強的競爭力，Novavax的臨床試驗後期表現值得期待。

臨床試驗研發中止事件

1. BI409306

BI 409306是一款PDE9抑製劑，用於match阿爾茨海默症的治療，由德國勃林格殷格翰（BI）公司開發。近日，BI409306的II期臨床研究未能達到療效終點，公司表示將不match會繼續進行BI409306用於阿爾茨海默症的繼續開match發，精力集中對該葯開展精神分裂症臨床試驗。在兩項研究中，BI公司表示BI409306在認知方面沒有表現出優於安慰劑的能力。

2. Eravacycline

Eravacycline是Tetraphase公司開發的一種四環素類抗生素，用於複雜尿路感染（cUTI）的治療，該藥物的III期臨床試驗未能達到一級終點，名為IGNITE3的臨床試驗比較了Eravacycline與碳青黴烯類藥物厄他培南在滴注結束、治癒測試兩個不同治療階段的應答率。結果兩組病人在兩個階段的應答率分別為84.8%對94.8%和68.5%對74.9%，未能達到非劣效一級終點。在此之前，2015年Eravacycline在一個名為IGNITE2的cUTI感染三期臨床未能顯示與左氧氟沙星比較的非劣效性，但在兩個腹內感染臨床試驗達到終點。

附表1：近一個月（2018年2月5日-2018年3月2日）臨床試驗有積極進展的藥物

附表2：近一個月（2018年2月5日-2018年3月2日）臨床試驗結果不佳的藥物

附表3：近一個月（2018年2月5日-2018年3月2日）開始開展新一期臨床試驗的藥物