新奇：母愛可改寫寶寶大腦基因組？

照顧寶寶的小鼠媽媽。圖片來源：https://www.mpg.de/4685916/maternal_care_brain_chemistry

撰文 | 梁希同

責編 | 陳曉雪

自弗洛伊德以來，幼年經歷對成年後心理健康的影響便廣為人們所討論。3月23日，美國Salk研究所Fred Gage等人發表在Science的研究提出了一個驚人的觀點：幼年經歷會改寫小鼠的基因組序列，缺乏母愛的小鼠的大腦海馬體細胞的DNA會有更多的「亂碼」[1]。他們發現，鼠媽媽花在照顧寶寶的時間越短，她的寶寶神經細胞更容易產生隨機的基因突變，而一種被稱為長散在核元件反轉錄轉座子（LINE-1 retrotransposon, L1）被認為引發了這一變化。

親子關係影響心理健康

在此之前，許多研究已經表明，早在人類的嬰兒階段，親子關係的異常就可能引發後來的心理問題（如抑鬱，認知功能障礙，社交障礙等等）[2]。這類現象在鼠類中也受到很多關注和研究。

很早以前人們就發現，如果把剛出生的大鼠抓在手中玩弄幾次，這隻大鼠長大之後會比其他大鼠淡定，能從容面對很多事情[3]。起初，人們認為這是因為這是大鼠被玩弄後習慣化，便不容易緊張了。後來人們發現並非如此。大鼠寶寶被人抓走玩完之後，大鼠媽媽失而復得，對寶寶更加用心照料，才引起了大鼠寶寶後來的變化。而如果將大鼠寶寶和大鼠媽媽長時間分開（24小時）則會產生相反的後果，大鼠寶寶長大會更容易焦慮[4]。

那麼大鼠媽媽的悉心照料使大鼠寶寶發生了什麼樣的改變呢？

人們發現，在媽媽悉心照料下長大的大鼠比較淡定，是因為其主導應激反應的激素系統：下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）被調弱了[5]。HPA系統在動物緊張時釋放的糖皮質激素（Glucocorticoid）使機體進入應激模式。而HPA系統的紊亂則會導致焦慮、抑鬱等心理問題。因此，HPA被調弱了的大鼠就不容易進入應激狀態，面對生活的挑戰顯得更從容淡定。

幼年經歷導致表觀遺傳的改變

可是，剛出生一周內發生的事情是如何影響大鼠一生的性格呢？

人們發現，媽媽的悉心照料，降低了大鼠寶寶的大腦海馬體神經細胞中，糖皮質激素受體（Glucocorticoid receptor，GR）啟動子的DNA甲基化水平。正是因為這個表觀遺傳（epigenetic）的變化，相當於在這個基因上貼了一個標籤，使得GR在這個大鼠的海馬體中表達持續較高。糖皮質激素因此通過海馬體的GR負反饋抑制了HPA系統的應激反應。[6]

那麼，大鼠性格的轉變有什麼好處呢？

即使沒有人們有意去玩弄，自然狀態之下，有些鼠媽媽本身就會比別的鼠媽媽表現出更多的母愛，更加悉心照料寶寶。這些被更加悉心照料的鼠寶寶長大後，除了性格更淡定外，當她們自己當媽媽的時候，也會表現出更多的母愛。於是，母愛代代相傳。[7]

母愛的傳代也能是通過表觀遺傳的作用。媽媽的悉心照料通過表觀遺傳降低了大鼠寶寶下丘腦的雌激素受體（ER）基因DNA甲基化水平，使得ER在其一生較高地表達，從而使得大鼠寶寶長大後表現出更多的照料行為。[8,9]人們認為，這表現的大鼠因對環境條件採取的不同生存策略：世世代代生於條件優渥環境中的大鼠，長大就表現得對危險不敏感；相反，世世代代生於憂患的大鼠，母親忙於生計無暇照料，長大後也更加焦慮。

也就是說，表觀遺傳的改變使得短暫的幼年經歷可以持續地影響大鼠一生。

幼年經歷還可以通過表觀遺傳改變很多東西，比如認知能力，社交能力等等。同時也有證據表明，類似的現象也可能發生的人類身上。例如人們發現童年受到過虐待的自殺者，其海馬體神經細胞的GR基因的DNA甲基化水平較高，而HPA系統反應較強（與被悉心照料的大鼠相反）。[10]

缺少母愛或改變大腦基因組

在Fred Gage等人的研究中，L1轉座子被認為是導致幼鼠基因序列發生變化的原因。轉座子是一類可以在基因組中隨機移動的DNA序列。其中，L1轉座子是一種可以將自己的序列通過複製—粘貼的方式，不斷地入侵到基因組的其他區域，如病毒一般的存在。通過這種方式，L1轉座子已經在哺乳動物基因組中產生了大量無用的「亂碼」，也就是L1自己的序列，已經佔到的整個基因組的17%。

當然，生物不會任由像L1這樣的基因寄生物肆無忌憚的擴張下去。大部分L1序列已年久失修而壞掉，少數還能擴散的L1序列也被表觀遺傳修飾DNA甲基化所封殺。但是，Fred Gage等人早年研究發現，在神經細胞分化的過程中，表觀遺傳的對L1的管控會有短暫的鬆動。由於L1的擴散是隨機地插到基因組的不同區域，因而在不同神經細胞中，L1的複製體會被插到不同的地方。而萬一在哪個神經細胞里，L1插入了一個有關鍵功能的基因所在位置，則很有可能引起基因突變，弄壞那個基因，於是那個神經細胞的功能就變得與眾不同。[11]

幼年經歷會在神經細胞尚在分化的時候引起表觀遺傳改變，那麼，會不會因此影響了神經細胞對L1轉座子的管控呢？

基於這個猜想，Fred Gage等人發現，鼠媽媽花在照顧寶寶的時間越短，她的寶寶大腦海馬體神經細胞的L1轉座子就會在基因組中插入越多的複製體。這也就意味著疏於媽媽照料的寶寶的神經細胞更容易產生隨機的基因突變。進一步，研究者檢測了L1表觀遺傳的變化，發現L1 的DNA甲基化水平，特別是在一個陰陽蛋白（YY1）結合位點，隨著鼠媽媽照顧時間的增加而增加。因此他們推測疏於媽媽照料的寶寶L1 的DNA甲基化水平較低，L1因此更活躍，為基因組添加了更多的『亂碼』。

左圖：不照顧寶寶的小鼠媽媽；右圖，照顧寶寶小鼠媽媽。來源 Bedrosian, T et al. 2018

上海科技大學的管吉松教授對此評價道：「這篇文獻驚人地提出了一個不同於以往的全新觀念，認為母嬰照料相關的神經活動會在海馬體中特異性地改變基因組中L1 逆轉座子積累的數量，換句話說，就是外界環境會在腦中改變基因組DNA序列，留下永久的印跡。這項研究延續了Gage實驗室長久以來對L1逆轉座子在神經系統多樣性中作用的猜測，為L1逆轉座子的功能重要性提供了另一方面的解釋。」

通常，體細胞基因組的改變引起的是有害的基因突變，可能引發癌症和發育異常。唯一比較清楚的好處是在免疫系統中，淋巴細胞為了能識別不同的病原體，他們會主動重組突變自己的抗原識別蛋白（比如抗體）。疏於媽媽照料的小鼠寶寶基因組產生更多「亂碼」有可能有類似好處嗎？相比於免疫細胞集中改變一個基因，小鼠寶寶增多的幾十個L1序列近乎隨機插入巨大基因組的任意角落，能產生影響的可能性似乎很低。

這一研究發現的意義尚不明晰，研究者對這一現象的成因的解釋也難以讓人滿意。首先，母親照顧在大鼠中使得GR和ER等基因的DNA甲基化水平降低，那麼在小鼠其使得L1的DNA甲基化水平升高是否通過不同機制呢？其次，他們也並未證明真是表觀遺傳修飾的變化引起了L1轉座子的激活。而即使真是如此，會不會這只是整體表觀遺傳的改變引起的無傷大雅的意外呢？

因此，加州大學聖地亞哥分校的Joseph Glesson教授等人認為，進一步研究應該看疏於媽媽照料的小鼠寶寶中多出了L1序列都插到了基因組的什麼位置，因而可能產生了什麼樣的生物學影響。另外，幼年經歷是否會以L1轉座子之外的其他方式改變基因組呢？其他的環境因素是否也會產生類似的改變呢？

管吉松教授進一步說，「當然，這一新奇的觀點仍然有待更嚴格的科學數據去清晰闡述和證明，也需要研究同行們用不同方法對這一現象進行嚴格驗證。」

參考文獻：

1. Bedrosian, T et al. (2018). Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice.Science.

2. Kundakovic, M., & Champagne, F. A.(2015). Early-life experience, epigenetics, and the developing brain.Neuropsychopharmacology, 40(1), 141.

3. Levine, S. (1957). Infantile experienceand resistance to physiological stress. Science.

4. Lehmann, J., C. R. Pryce, D. Bettschen,and Joram Feldon. "The maternal separation paradigm and adult emotionality and cognition in male and female Wistar rats."Pharmacology Biochemistry and Behavior64, no. 4 (1999): 705-715.

5. Liu, Dong, et al. "Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responsesto stress."Science277.5332 (1997): 1659-1662.

6. Weaver, Ian CG, et al. "Epigenetic programming by maternal behavior."Nature neuroscience7.8 (2004): 847.

7. Francis, Darlene, et al. "Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat."Science286.5442 (1999): 1155-1158.

8. Champagne, Frances, et al. "Naturally occurring variations in maternal behavior in the rat are associated with differences in estrogen-inducible central oxytocin receptors."Proceedings of the National Academy of Sciences98.22 (2001): 12736-12741.

9. Champagne, Frances A., et al. "Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-α1b promoter and estrogen receptor-α expression in the medial preoptic area of female offspring."Endocrinology147.6 (2006): 2909-2915.

10.McGowan, Patrick O., et al. "Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse."Nature neuroscience12.3 (2009): 342.

11.Richardson, Sandra R., Santiago Morell, and Geoffrey J. Faulkner."L1 retrotransposons and somatic mosaicism in the brain."Annual review of genetics48 (2014): 1-27.

製版編輯：斯嘉麗|

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