抗HP治療可以預防異時性胃癌

編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

根除HP治療可以潛在預防胃癌。但對於已經罹患胃癌的患者，抗HP治療是否能降低異時性胃癌的發病風險呢？近期，《NEJM》雜誌報道了一項來自韓國的隨機對照臨床研究，在確診了早期胃癌和/或胃腺瘤的患者中，評估抗HP治療能否降低異時性胃癌的發病風險。

背景

基於觀察性研究的數據，1994年WHO將幽門螺桿菌（HP）歸為胃癌的I類致癌物。2000年，來自蒙古沙鼠的研究顯示，抗HP治療可以預防胃癌。然而，目前關於根除HP對降低胃癌風險的的證據級別仍然較低，因此，目前並不推薦對沒有癥狀的HP陽性患者進行篩查和治療，可能是因為目前尚缺乏大樣本量的研究以及目前研究的隨訪時間較短。

在韓國，因為全民篩查項目的開展，使得胃癌的早期診斷成為可能，並降低了胃癌的病死率。對於尚未發生淋巴結轉移的胃癌可以採用胃鏡下切除。但因為胃鏡下切除使得胃得以保留，患者可能再次罹患異時性胃癌，年度發病率約為3%。在一項非隨機的研究中，Uemura et al. 等報道抗HP治療可以降低早期胃癌接受內鏡下切除後，異時性胃癌的發生率。然而，後續兩大開放性的研究卻報道了不一致的研究結果。儘管薈萃分析和回顧性研究的結果均提示抗HP治療可以降低異時性胃癌的發生率，但長期觀察性的研究仍然顯示，即使根除了HP，異時性胃癌的發病率仍然很高。

胃癌患者的胃黏膜通常伴有高級別的癌前病變，包括腺體萎縮，腸上皮化生。「轉折點（Point of no return）」的觀點提示，如果已經發生了高級別的癌前病變，根除HP後會引發新的胃癌。然而，對沒有癌前病變的健康人群和有組織學改變的老年患者中抗或不抗HP治療，療效數據不報道一致。本研究旨在評估對於已經罹患早期胃癌的患者，進行抗HP治療能否預防異時性胃癌和降低胃黏膜組織學改變。

方法

這是一項來自韓國的單中心，雙盲，隨機，安慰劑對照的研究。入組年齡為18-75歲，組織學確診的早期胃癌或高級別胃腺瘤，計划進行內鏡下切除。患者目前合併HP感染，內鏡下發現黏膜腫瘤沒有潰瘍，CT檢查確認未合併淋巴結轉移或遠處轉移。排除標準包括：複發性胃癌，既往接受過根治性抗HP治療，組織學類型為低分化管狀腺癌或印戒細胞癌，接受抗生素治療有嚴重副作用病史，內鏡下切除後還需要進行外科切除，5年內有合併其他部位腫瘤病史。

患者在進行內鏡下切除之前，隨機1:1分配至接受抗HP治療組或安慰劑組。分層因素為基線時胃竇處胃黏膜萎縮分級。隨機後患者接受胃鏡下切除，並在切除後1周開，始研究藥物治療。治療組接受阿莫西林（1000mg），克拉黴素（500mg）和質子泵抑製劑（10mg），bid，連用7天；安慰劑組接受雷貝拉唑（10mg）和安慰劑藥片治療。兩組均接受持續4周的質子泵抑製劑治療，以促進傷口癒合。分別在隨機後3個月，6個月，1年，然後每6個月或12個月進行一次內鏡評估直至最後1例入組患者隨訪滿3年。分別將基線，隨機後3個月和36個月的內鏡活檢的胃竇部，胃大彎和胃小彎處標本將進行組織學評估（腺體萎縮和腸上皮化生）。根據悉尼胃炎分類系統的修訂標準，腺體萎縮和腸上皮化生分為：無，輕度，中度和重度（分別為0，1，2，3分）。

研究有兩個主要終點：1. 異時性胃癌發生率，定義為在隨訪1年或以後，內鏡下發現胃癌；2. 3年隨訪時，胃小彎處腺體萎縮較基線的改善程度。次要終點包括異時性腺瘤的發生率和總生存（定義為開始研究藥物治療至任意原因的患者死亡）。

結果

2003年8月至2013年3月，共1350例患者進行篩查，其中470例患者參與隨機，排除了74例未符合研究方案的人群後（60例進行了手術，9例未接受研究藥物治療，5例未符合其他入組標準），最終394例患者納入改良ITT人群分析（治療組和安慰劑組分別為194例和202例）。兩組患者的基線特徵均衡。本研究納入327例在隨訪3年時進行了內鏡活檢和組織學分析的患者。研究的中位隨訪時間為5.9年（IQR：4.0-8.2年，最長隨訪12.9年）。

在中位隨訪5.9年後，治療組患者出現異時性胃癌的患者共14例（7.2%，14/194），安慰劑組位27例（13.4%，27/202），抗HP治療可以顯著降低一半的異時性胃癌發生風險（HR=0.50，95%CI：0.26-0.94；P=0.03），見下圖。

圖1. 治療組和安慰劑組異時性胃癌的發病風險對比

因為第一個主要研究終點達到，研究者接下來在327例3年隨訪時進行了內鏡下活檢的患者中分析了第二個主要研究終點。結果顯示，治療組患者胃小彎處腺體萎縮改善（定義為較基線緩解1級或以上）的患者比例顯著更高，治療組和安慰劑組分別為48.4% vs 15.0%，P

次要研究終點分析：在隨訪過程中，治療組和安慰劑組發生胃腺瘤的患者分別為16例和17例，因此抗HP治療並不能降低異時性胃腺瘤的發生率。因任意原因死亡的患者，治療組和對照組分別胃11例和6例，兩組無統計學差異（HR=1.95；95%CI：0.72-5.27；P=0.19）。治療組中，1例患者死於胃癌，6例患者死於其他器官腫瘤，4例患者死於非腫瘤。安慰劑組中，1例患者死於胃癌，1例患者死於結腸癌，4例患者死於非腫瘤。

根據HP根除狀態進行分析：在接受了研究藥物治療後3個月，167例患者成功根除了HP：其中治療組156例（80.4%，156/194），安慰劑組11例（5.4%，11/202）。其餘228例患者持續有HP感染。在中位隨訪5.9年，41例出現異時性胃癌的患者中，32例出現在有持續HP感染的228例患者中（14.0%），9例出現在167例HP根除的患者中（5.9%）。HP根除可以降低68%的異時性胃癌發生率（HR=0.32；95%CI：0.15-0.66；P=0.002），見下圖2.

圖2. HP根除狀態與異時性胃癌發生率的關係

安全性分析：427例接受隨機且至少接受過1次研究藥物治療的患者納入安全性分析人群。輕度藥物相關的不良事件，包括味覺改變，腹瀉，眩暈等，治療組較對照組更常見，發生率分別為42.0% vs 10.2%，P

結論和討論

這一前瞻性研究顯示，接受抗HP治療相比於安慰劑，可以降低50%的異時性胃癌發生率；此外，3年隨訪發現，抗HP治療還能改善胃小彎處的黏膜萎縮和腸上皮化生。然而，抗HP治療並不影響胃腺瘤的發生率和患者的總生存。根除HP治療可以潛在預防胃癌的發生，然而關於這一「篩查治療」策略在臨床實踐中的應用一直存在爭議，主要的考量點在於——有效性，如何合理選擇適合人群，獲益花費考量等。基於這一研究結果，預防1例胃癌需要治療125例患者，這一策略在胃癌高發的地區是划算的，但對於胃癌發病率較低或中等風險地區，預防1例胃癌需要治療更多的患者。但進行模型研究時還需要考慮到這一策略的花費以及其他的臨床獲益，如預防胃潰瘍和胃淋巴瘤，因此在胃癌發病率較低或中等地區，也可以考慮採用抗HP治療這一篩查治療策略。

參考文獻

Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer. N Engl J Med 2018;378:1085-95.

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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