《轉》訪於曉波教授：高通量蛋白晶元技術的精準醫學之路

點擊上方「轉化醫學網」訂閱我們！

乾貨 | 靠譜 | 實用

導 讀

隨著蛋白質組學的迅猛發展，研究新的大規模、高通量分析技術已經成為生命科學技術中的前沿領域。蛋白質晶元技術因具有靈敏度高、分析通量大和易於微型化等優點，近年來已經引起了生物學家的廣泛重視。轉化醫學網針對這一新技術對於曉波教授進行了專訪。

隨著蛋白質組學的快速發展，研究新的大規模、高通量分析技術已經成為生命科學技術中的前沿領域。蛋白質晶元技術因具有靈敏度高、分析通量大和易於微型化等優點，近年來已經引起了生物學家的廣泛重視。這次轉化醫學網邀請到軍事醫學研究院生命組學研究所生命組學新技術研究室副主任、國家蛋白質科學中心-北京（鳳凰中心）於曉波教授為我們講述高通量蛋白晶元這一新技術是如何用於腫瘤和自身免疫病等的早期診斷、治療及它的精準醫學之路。

夢想啟航於「鳳凰工程」

於曉波教授是2015年通過「鳳凰工程」全球招聘計劃來到國家蛋白質科學中心-北京（鳳凰中心）的。他回來後考慮到國際和我國在精準醫學方面的快速發展和對蛋白質組學技術的巨大需求，結合他在國外的研究，將他課題組的研究方向定位在蛋白質組學新技術的開發和在精準醫學中的應用研究方面上。 經過兩年多的建設，他的實驗室已經建立了三個大規模血液蛋白質組研究技術平台。第一個是高密度核酸可編程蛋白質晶元技術平台（Nucleic Acid Programmable Protein Arrays, NAPPA）（ Science 2004; Nature Methods 2008, Nature Protocols 2015），主要用來大規模分析檢測血液中的蛋白和抗體分子；第二個是質譜-晶元聯合創新平台，主要是用質譜技術來鑒定血液中的抗原-抗體免疫複合體中的自身抗原及其翻譯後修飾；第三個是資料庫，用來收集蛋白質組學研究的數據，然後分析、歸納、總結和揭示與疾病相關的蛋白質分子（Nucleic Acid Res.2017）。對於重要功能和蛋白或標誌物分子，他們還將進一步通過製備小型蛋白晶元、抗體晶元或者液相晶元進行驗證和臨床轉化,形成從大規模組學篩選、數據分析、驗證再到臨床轉化的一體化轉化醫學研究體系。

為了更好的了解臨床實際需求，他們已與全國20餘家大型醫院的專家教授建立了緊密的合作聯繫，有的合作項目已經取得了很好的前期研究結果。通過和鳳凰中心生物信息學李棟和Henning Hermjakob團隊合作，構建和發布了第一個人類自身抗原資料庫AAgAtlas1.0（http://biokb.ncpsb.org/aagatlas/.），資料庫包含有明確文獻報道的1126自身抗原基因，涵蓋了腫瘤、心血管疾病和自身免疫病等1071種人類相關疾病。該成果得到了業內的良好反響，相關文章發表在Nucleic Acid Res期刊上。

蛋白質組學是精準醫學的必經之路

精準醫學是當前全球的研究熱點，圍繞著以基因組學、基因編輯技術和免疫治療方面已經取得了巨大的進展和一些可喜的成績，詹啟敏院士和很多權威的專家教授已經對精準醫學進行了準確的解讀，前人的經驗告訴我們，蛋白質組學是精準醫學的必經之路。

賀福初院士有一個比喻，基因組和蛋白質組的關係就像詞典與文章、元素表與化工廠。基因組學中微小的差異，在蛋白質組學中可以被千倍甚至近萬倍地放大。因此，要真正闡釋生命，必須從蛋白質組中尋找答案。國家蛋白質科學中心-北京（鳳凰中心）主任秦均教授認為蛋白質組學可從以下兩個方面造福人類：一是通過對重大疾病發生髮展過程中的重要調控通路和重要調控蛋白質進行研究，揭示重大疾病的發生髮展機制，同時獲得一批重要疾病診斷標誌物、藥物靶標，從而提高重大疾病的防診治水平。比如，通過篩選更多更具有診斷和判別意義的生物標誌物，提高重大疾病的早期診斷能力或者為疾病早期預警、健康體檢監測等提供重要依據，通過對疾病發生髮展密切相關的蛋白質及其信號通路等的研究，為精準醫療提供判別依據和相應的手段。二是可以通過新的診斷試劑、創新藥物以及相關科學儀器、診療設備等多種產品的市場化推動生物醫藥經濟的發展。

繪製胃癌蛋白組的「地形圖」

在這一方面，鳳凰中心在賀福初院士、秦均主任、甄蓓副主任和錢小紅教授等科學家的組織和帶領下一直在走我們獨具特色的創新之路，取得了一系列有重大國際影響力的研究成果，包括快速高覆蓋蛋白質組學檢測技術（Mol Cell Proteomics. 2013）、基於雲存儲和雲計算的一站式蛋白質組數據分析平台Firmiana（Nat Biotechnol. 2017）等國際領先的蛋白質組學方法，並解析了肝臟細胞解析度的蛋白質組（Mol Cell Proteomics. 2016）、小鼠組織轉錄因子全譜（Nat Commun. 2017）和泛素化E3特異性調控關係（Nat Commun. 2017）等。尤其是最近發表的國際首個胃癌蛋白質組分子分型（Nat Commun. 2018），開啟了蛋白質組在精準醫學的新時代。該工作首次描繪了瀰漫性胃癌的蛋白質組全譜，系統地繪製了胃癌的蛋白組「地形圖」，建立了以蛋白質組為基礎的分子分型和解析了腫瘤基因與蛋白表達的相互關係，為今後開展胃癌病人的個體化診治提供了寶貴的依據！

定位類風濕關節炎的檢測標誌物

於教授在2015年回國以後，針對常規技術難於大規模蛋白檢測的臨床血液樣本建立了一系列的蛋白組、抗體組學和生物信息學研究技術，包括可供血液蛋白和抗體檢測的血液蛋白質組抗體晶元、高密度M-NAPPA蛋白晶元技術（Theranostics. 2017）、多肽晶元和質譜-晶元聯合創新平台，以及國際上第一個人類自身抗原資料庫（Nucleic Acids Res. 2017）。分別在肝癌、肺癌、類風關和銀屑病等方面開展了一系列的研究，並初步取得了良好的研究成果，其中質譜-晶元聯合創新平台為國際首創。通過與秦鈞教授、南京總醫院虞偉主任合作，他們第一次全面測定了類風濕關節炎、紅斑狼瘡和甲狀腺減退等自身免疫病病人血清中的瓜氨酸修飾自身抗原，建立了國際上首個瓜氨酸自身抗原組學資料庫，全面解析了瓜氨酸自身抗原組潛在的生物學功能信息，並找出了對於類風濕關節炎具有高度特異性的檢測標誌物分子。我國類風濕關節炎患者共500萬，有幾乎150萬病人用現在的臨床方法無法檢測到，而他們的研究成果將為類風濕關節炎的早期檢測和精準診治提供新的手段，具有重要的科學價值和經濟價值（文章投稿中）。

蛋白質組學，包括血液蛋白質組學，在產業化方面同樣具有巨大的發展潛力。目前用於臨床檢測的腫瘤標誌物中，絕大部分都是蛋白質分子。前華大領軍人物王俊教授在基因組領域取得了巨大成就，他所建立的碳雲科技為實現數字化健康做出了巨大努力，同時這一市場的價值也無可估量。由碳雲科技組建的數字生命聯盟的八家公司中，就有兩家公司HealthTell和Somalogic從事血液抗體和蛋白的檢測服務。就在今年2月，由iCarbonX領投，從事蛋白晶元技術和臨床檢測的蛋白質組新銳公司Somalogic完成了2億美金的私募融資，用於精準醫療數據獲取和分析。

蛋白質組學將成為精準醫學

發展的下一個源動力

於曉波實驗室專註於蛋白晶元技術研究及蛋白晶元應用，在這方便他們積累了十餘年的研究和技術開發經驗，已建立起強大的蛋白晶元平台，包含高靈敏度和特異性蛋白、抗體和多肽蛋白晶元平台。他們著眼於蛋白晶元在我國重大疾病的血液蛋白、抗體檢測的應用。通過蛋白晶元高通量篩選平台，結合大規模臨床樣本的檢測，揭示疾病發生髮展過程中人類蛋白質組的變化規律。於教授及他的團隊期望整合大樣本、多平台檢測數據，結合個人基因、環境與生活習慣等數據，通過系統生物學和人工智慧開展疾病早期檢測、個體化用藥和醫學大數據的研究工作。我們要相信，蛋白質組學將成為精準醫學發展的下一個源動力！

第二屆分子診治研討會——創新者的舞台

於曉波教授在2017年參加了第一屆現代臨床分子診治研討會，這次會議彙集了基因組學、蛋白質組、微生物組等生物醫學前沿和從事臨床第一線的權威專家教授，共同就精準醫學和分子診斷進行了一次學術和思想火花的碰撞。這次會議中他從各位專家的報告和交流過程中受益良多，尤其是在聚焦重要的臨床問題和將研究成果向臨床轉化方面進一步明確了思路。立足於臨床實際問題，結合多平台檢測技術，篩選出候選標誌物或靶點蛋白，再通過大規模樣本驗證，致力於將研究成果向臨床應用轉化。他十分感謝向東院長和轉化醫學網等同仁搭建了這麼好的舞台，同時，通過大家的共同努力，他相信精準醫學之路會越走越遠，並期待2018年第二屆研討會再創佳績！

於曉波教授

於曉波教授

現任軍事醫學研究院生命組學研究所生命組學新技術研究室副主任，國家蛋白質科學中心（北京）蛋白質組學新技術課題組P. I。主持參與了國家精準醫學專項、新葯創製專項和國家自然科學基金等項目10餘項。在蛋白質組和轉化醫學權威期刊Nature Protocols、ACS Nano、Nucleic Acid Res、Theranostics、Diabetes、Clin Chem、Mol Cell Proteomics、Anal Chem和J Proteome Res發表論文40餘篇，被Nature Methods、Nature Reviews Microbiology和Nature Reviews Nephrology等雜誌共引用1100餘次，H-index指數17。專利5項。在國際（2012）、美國（2013，2015）和中國(2016)蛋白質組學大會做口頭報告。榮獲北京市生物醫藥專業高端領軍人才研究員（2017）、北京市「海聚工程」高層次人才和特聘專家（2016）、美國亞利桑那州立大學5年傑出服務獎（2010-2015）、德國洪堡獎學金（2008-2009）、國際（2009，2012）和美國（2014）蛋白質組學大會青年科學家獎等。擔任國際期刊Microarrays雜誌「Protein Microarrays」專刊特邀編委和北京市基因測序與功能分析工程技術研究中心技術委員會委員。

課題組研究方向是採用高通量蛋白晶元和系統生物學等新技術新方法開展腫瘤、自身免疫病和傳染病的早期檢測、治療預後和診斷試劑研究。實驗室建有高通量蛋白晶元、抗體晶元和診斷試劑開發技術平台以及國際上第一個人類自身抗原資料庫AAgAtlas1.0（http://biokb.ncpsb.org/aagatlas/.）,可開展大規模臨床樣本中蛋白標誌物的發現、驗證以及藥物篩選和評價等研究。2015年9月歸國後已 Nucleic Acid Res、Theranostics、Mol Cell Proteomics、J Proteome Res、Expert Review of Proteomics、Proteomics和BMC Microbiology期刊發表論文多篇。

轉化醫學領域核心門戶

識別圖中二維碼，點擊關注

投稿、應聘醫學編輯：

微信：vipmed360

商務合作

微信：zhyxkf

END

活動

推薦

轉折點——生物醫藥招聘第一平台

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！