我們為什麼會患自身免疫疾病？

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自身免疫疾病種類繁多，大多疾病致病因未完全解開。小編在此為大家總結了近期關於自身免疫疾病誘因和治療方法的重大進展，分享給大家！

【1】Science：腸道細菌遷移到腸外組織竟可導致自身免疫疾病

DOI:10.1126/science.aar7201

根據來自美國耶魯大學的研究人員開展的一項新研究，在小鼠和人類的小腸中發現的細菌能夠遷移到其他的器官並且觸發自身免疫反應。這些研究人員說，他們還發現這種自身免疫反應能夠利用抗生素或靶向這些細菌的疫苗加以抑制。這些發現提示著治療包括系統性紅斑狼瘡和自身免疫性肝病在內的慢性自身免疫性疾病的有前景的新方法。相關研究結果發表在2018年3月9日的Science期刊上，論文標題為「Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans」。

腸道細菌已與包括以免疫系統攻擊健康組織為特徵的自身免疫疾病在內的一系列疾病有關。為了闡明這一關聯性，這些來自耶魯大學的研究人員著重關注鶉雞腸球菌（Enterococcus gallinarum）。他們發現這種細菌能夠自發地從腸道「遷移」到淋巴結、肝臟和脾臟中。

在遺傳易感性小鼠模型中，這些研究人員觀察到，在腸道外面的組織中，鶉雞腸球菌引發自身抗體產生和炎症---自身免疫反應的特徵。他們證實這種相同的炎症機制也存在於體外培養的健康人肝細胞中，以及這種細菌存在於自身免疫疾病患者的肝臟中。

通過進一步的實驗，這些研究人員發現，他們能夠利用抗生素或針對鶉雞腸球菌的疫苗來抑制小鼠體內的自身免疫反應。無論採用哪種方法，這些研究人員都能夠抑制組織中的這種細菌生長，並減弱它對免疫系統的影響。

根據耶魯大學的一項新研究顯示，在小鼠和人類的小腸中發現的細菌可以傳播到其他器官並引發自身免疫反應。他們說，研究人員還發現，用抗生素或針對細菌的疫苗可以抑制自身免疫反應。論文通信作者Martin Kriegel 博士說，「當我們阻斷這個導致炎症的通路時，我們能夠扭轉這種細菌對自身免疫反應的影響。」 他指出，「針對雞痢疾桿菌的疫苗是一種特殊的方法，這是因為我們研究過的針對其他細菌的疫苗不能夠阻止死亡和自身免疫反應。」這種疫苗通過肌肉注射加以遞送以便避免靶向存在於腸道中的其他細菌。

Kriegel和他的同事們說，儘管他們計划進一步開展關於鶉雞腸球菌及其致病機制的研究，但是這些發現也對系統性紅斑狼瘡和自身免疫性肝病產生影響。他說，「利用抗生素和諸如疫苗接種之類的其他方法進行治療是改善自身免疫疾病患者生活的有前景的方法。」

【2】Nat Commun：突破！新研究揭示自身免疫性腎病是如何發生的？

莫納什大學的研究人員已經揭開了一個謎團，找出了特定免疫細胞如何協同工作導致自身免疫性腎病。

這項研究由莫納什大學炎症疾病研究中心Michael Hickey和Richard Kitching教授領導完成，相關研究結果發表在《Nature Communications》上，題為「Effector CD4+ T cells recognize intravascular antigen presented by patrolling monocytes」。

「長久以來我們都知道腎小球性腎炎（一種腎臟免疫疾病）會唆使免疫細胞通過錯誤的炎症攻擊反應損傷腎臟。」Hickey教授說道。「但是我們不知道導致這些免疫細胞變化並開始損傷腎小球血管的過程。」Hickey教授說一種叫做單核細胞的特殊細胞會在腎小球血管中持續巡邏。「我們知道單核細胞很擅長找到並清除垃圾，是感染和組織損傷的前哨兵，這些都是對機體有好處的。」Hickey教授說道。

「但是在自身免疫疾病中，循環系統中的一些免疫細胞對腎臟中發現的分子高度敏感。通過使用先進的顯微鏡，我們發現在這種情況系，前哨兵單核細胞會把這些分子呈遞給血液中的活性免疫細胞，導致壞細胞保留在腎臟並啟動不必要且有害的免疫攻擊。這種腎臟的自身免疫損傷會嚴重影響腎臟的正常功能，尤其是不治療的情況下。」

「幸運的是這不是一個常見的過程，因為一些導致腎小球性腎炎的因素減弱或者消失了，包括這種壞細胞地產生。」Hickey教授說道。研究共同作者、莫納什大學腎臟學家Kitching教授說這種損傷只有在這些細胞在腎臟血管附近移動時才會發生。

「重要的是，此前還無人知道這個叫做血管內抗原識別的過程是由關鍵的輔助T淋巴細胞指導並控制免疫反應。」Kitching教授說道。Kitching教授說這些發現將作為這些過程進一步研究的平台，最終目的是發現更多的針對腎病患者的特殊療法。

【3】PNAS：科學家揭示特殊自身免疫性疾病發生的分子機理

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國西北大學的科學家們通過研究闡明了一種特殊自身免疫性疾病發生的未知分子機制。

磷脂醯乙醇胺是一種特殊的磷脂，研究者發現，靶向作用磷脂醯乙醇胺的抗體來自於細胞中的內含體（endosomes），本文研究中，研究人員首次觀察到抗磷脂醯乙醇胺（aPE）自身免疫疾病背後的病理學機制，這種免疫系統疾病與機體血栓形成、移植失敗和妊娠丟失直接相關。很多年前研究人員都已經報道了這種特殊類型的自身免疫疾病，儘管有和該疾病相關的大量研究報道，但研究人員並不清楚aPE自身免疫疾病發生的分子機理。當中和病原體的抗體不正確地攻擊在血液中循環的細胞時就會誘發自身免疫疾病，為了靶向作用這些細胞，抗體就會結合到細胞外表面能夠接近的抗原靶點上，但截止到目前，研究人員無法鑒別出aPE能夠接近的靶點。

研究者Zhao說道，這一發現純屬偶然，我們驚奇地發現，當抗體被內在化到細胞後，抗原就可以進入了，這種細胞內化作用的發生是通過內含體來實現的，而內含體是細胞的一部分，其能採集外部環境的樣本並且收集信號分子，在這種情況下，內含體同時也能吸收抗體使細胞變得非常敏感。

研究結果表明，這或許就能為抗PE抗體製造機會進入細胞同小囊泡中的PE（磷脂醯乙醇胺）相結合，從而就像特洛伊木馬程序一樣攻擊細胞，造成細胞混亂，使其進入炎癥狀態，增加血栓形成和妊娠併發症的風險。據研究者介紹，炎性反應或許是aPE的主要效應，因為其意味著相比抗凝血藥物而言，抗炎性療法或許是更為有效的。

最後研究者表示，本文研究或能幫助理解細胞對aPE的敏感性是如何進行介導的，同時也解釋了相關臨床癥狀發生的機制，因為內含體是幾乎每一種類型細胞的重要組成部分，如何將aPE抗體同臨床癥狀相聯繫或許是未來研究人員優先進行研究的領域。

【4】Sci Signal：新研究表明特定降壓藥或可用於治療自身免疫疾病

DOI: 10.1126/scisignal.aam8104

-內質網應激會觸發或放大免疫細胞內炎症信號以及細胞因子的產生。在清除了內質網應激之後，可誘導磷酸酶1共因子GADD34會促進起始因子eIF2α的去磷酸化，因此保證蛋白翻譯的繼續。一些氨基胍化合物，比如降壓藥胍那苄（guanabenz）能夠干擾eIF2α的磷酸化-去磷酸化循環，保護不同細胞和組織，避免發生蛋白的錯誤摺疊和變性。

在最近一項發表在國際學術期刊Science Signaling上的研究中，來自法國的科學家們研究了藥物干預eIF2α信號途徑如何有助於治療依賴促炎症細胞因子和 I 型干擾素（IFN）的自身免疫疾病，這兩類因子的合成都會受到樹突狀細胞內GADD34的調節。研究人員發現在小鼠和人類樹突狀細胞和B細胞中，胍那苄能夠通過內體中的CpG寡聚脫氧核苷酸或DNA免疫球蛋白複合體阻止TLR9的激活。

體內實驗結果表明在一個化學藥物誘導的系統性紅斑狼瘡模型中，胍那苄能夠保護小鼠，使其避免受到CpG寡聚核苷酸依賴性細胞因子的影響，減弱自身免疫疾病癥狀的嚴重性。但是，研究人員發現胍那苄發揮這種抑制性效應並不依賴GADD34對eIF2α的作用，而是會下調一種與抗病毒免疫有關的膽固醇羥化酶CH25H的含量。

這些結果表明胍那苄以及類似化合物能夠用於治療I型干擾素依賴性疾病，並且CH25H可能是治療這類疾病的新靶點。

【5】Immunity：突破！科學家破譯IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的關鍵機理！

DOI: 10.1016/j.immuni.2017.12.008

近日，一個由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授領導的國際團隊揭示了包括牛皮癬、風濕性關節炎和克羅恩病在內的自身免疫疾病和炎症疾病的關鍵分子機制。通過聚焦於免疫調節因子IL-2，他們發現它的促炎活性強烈依賴於其受體IL-23R在結構上激活它。這項研究成果於近日發表在Immunity上。

近日，一個由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授領導的國際團隊揭示了包括牛皮癬、風濕性關節炎和克羅恩病在內的自身免疫疾病和炎症疾病的關鍵分子機制。通過聚焦於免疫調節因子IL-2，他們發現它的促炎活性強烈依賴於其受體IL-23R在結構上激活它。這項研究成果於近日發表在Immunity上。

儘管15年前就發現了IL-23，但是它促炎活性背後的結構和分子基礎一直不為人知。Savvids教授及其同事現在至少揭示了IL-23與其受體之一相互作用的方式。一般而言，細胞因子會激活受體。但是令人驚訝的是，目前的這個研究表明出現了相反的情況。Savvids教授說道：「當我們發現IL-23及其受體都劇烈改變以創造親密的細胞因子——受體界面時我們也很驚訝。在這個界面上，受體使用了IL-23上的一個熱點位置，從而使得IL-23招募一個炎前信號必需的共受體。而共受體在IL-23上的結合位點也是一個意料之外的發現。我們現在關於IL-23介導的炎前複合物的發現似乎是這個領域的一個新發現。」

研究人員依賴於綜合的結構生物學知識完成了這項研究，他們將在原子水平描述蛋白結構的方法與生物化學、生物物理、細胞和體內研究的方法結合在了一起。Savvids教授說道：「我們這項關於IL-23的初步研究將成為我們實驗室及其他研究人員的基石。畢竟還有很多問題需要解決，例如IL-23如何與其他可能的共受體結合？此外，我們的研究將可能促進開發出針對IL-23的新型治療策略。」

【6】Cell：揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯

DOI:10.1016/j.cell.2017.09.022

很多人把「細菌」這個單詞與骯髒和噁心的東西關聯在一起。加拿大卡爾加里大學卡明醫學院的Pere Santamaria博士並不同意這一點。Santamaria說，我們體內的細菌，即微生物組，對我們的健康產生各種積極的影響。「我們腸道中的細菌實際上具有很多有益的功能。它們有助我們消化，阻止病原體感染和訓練我們的免疫系統如何加以應對。」如今，在一項新的研究中，Santamaria和卡明醫學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調節促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說，「我們發現由被稱作擬桿菌（Bacteroides）的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎症性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）的免疫系統細胞，從而阻止IBD發生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數人患上IBD。」

然而，這種被稱作整合酶（integrase）的蛋白招募白細胞的方法有一個缺點。Santamaria說，「在一些人中，這些白細胞對導致IBD的細菌的存在作出過度反應。導致IBD等問題的原因不是這些細菌本身，而是這種蛋白觸發免疫系統產生的嚴重反應。這些相同的過度活化的白細胞也是導致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細胞。這一發現證實了腸道微生物組對免疫系統的影響，並發現了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風險的新機制。儘管我們專門研究IBD，但是腸道中的多種蛋白可能通過類似的機制促進其他的自身免疫疾病產生。」

對腸道微生物組的研究需要分離動物模型中的單個細菌以便排除其他的環境因素。McCoy說，「正是在無菌小鼠中首次開始我們的研究合作。」在加入卡爾加里大學之前，McCoy一直在瑞士伯爾尼大學研究無菌小鼠。「Santamaria博士將他的小鼠品種送給了我，讓它們保持無菌，隨後我們能夠添加回在腸道中表達或不表達這種蛋白的單個細菌物種來研究由此產生的影響。」六年後，Santamaria和McCoy仍然在一起合作，並展望他們的發現的未來影響。

雖然有必要開展更多的研究，但是Santamaria和McCoy樂觀地認為利用腸道微生物組力量的新療法將會被開發出來。2017年11月在卡爾加里大學卡明醫學院新開設的加拿大西部微生物組中心（Western Canadian Microbiome Center）無菌設施將為研究腸道細菌提供完美的空間。McCoy說，「我們將能夠研究特定的腸道微生物組，而無需考慮其他的環境變數。這將有助我們推動這項研究和完成很多關於腸道微生物組影響的其他研究。」

【7】PNAS：深入解讀調節性T細胞的功能有望幫助開發癌症和自身免疫疾病的新型療法

調節性T細胞（Tregs）是機體免疫系統的交通警察，其能夠有效指導其它免疫細胞何時出動以及何時停止行動，闡明如何指揮調節性T細胞的活性對於改善癌症免疫療法以及開發治療自身免疫疾病的新型療法具有重要的意義，比如風濕性關節炎和1型糖尿病。

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究首次發現了一種特殊蛋白質能夠控制調節性T細胞的存活和功能，相關研究或能幫助研究人員開發多種方法來影響調節性T細胞的功能，最終使得和免疫相關的療法變得更加有效。

研究者Ronald Evans表示，調節性T細胞常常處於炎症的十字路口，如果在環境中機體中含有過多的調節性T細胞，那麼氣就會削弱免疫反應，而如果機體中調節性T細胞的數量過少，機體就會患上慢性炎症。目前並沒有良好的靶點能幫助控制調節性T細胞，而這項研究卻非常重要，因為其能夠幫助研究者闡明細胞代謝在這些免疫細胞功能發揮上所扮演的關鍵角色。

研究者所發現的蛋白質名為Lkb1（肝臟激酶B1），激酶是一類能夠催化細胞內反應的酶類，此前研究者認為，Lkb1在細胞代謝過程中扮演著關鍵角色，但這項研究中，研究者並不清楚Lkb1是否能夠控制調節性T細胞在免疫反應中的功能。研究者Annette Atkins說道，當我們談論到代謝時，大部分人都會考慮到一些因素，比如我們所吃的東西，鍛煉的程度等，但這項研究中我們觀察了單一細胞的代謝情況，通過中和細胞製造能量的能力，研究者就能夠看到非常嚴重的自身免疫疾病。

當前研究中，研究者利用機體調節性T細胞中Lkb1基因被敲除的小鼠模型進行研究，小鼠會表現出多種自身免疫疾病癥狀，同時會在出生後不久死亡。後期深入研究結果表明，小鼠機體中調節性T細胞的正常代謝功能被打斷了，而且這些細胞中含有功能缺陷的線粒體，從而產生ATP的水平就會被明顯減弱。

研究者認為，Lkb1通路對於向調節性T細胞提供能量非常重要，一旦缺失該通路，調節性的T細胞就無法製造足夠的能量來保持功能。而且調節性T細胞還需要能量來完成自己的工作，來抑制其它種類的T細胞攻擊機體，這是研究者此前並未發現的一種特殊機制。

這項研究對於後期研究人員開發新型癌症免疫療法及自身免疫疾病療法具有重要的意義。在癌症中，調節性T細胞會被腫瘤招募來抑制其它類型T細胞發揮功能，包括殺傷性T細胞等，為了增強癌症免疫療法的效果，研究人員就需要發現能夠阻斷Lkb1途徑的方法，而這種抑制作用所產生的後果就是增強了機體抵禦其它類型T細胞的免疫反應，從而就能夠幫助有效破壞腫瘤。

從另外一方面來講，增強調節性T細胞的能力來抑制其它免疫細胞發揮功能還能夠抑制自身免疫反應，而這是通過抑制這些細胞攻擊機體器官和組織來實現的；增強調節性T細胞的數量還能夠在患者器官移植後轉移機體的免疫排斥反應。研究者表示，儘管Lkb1本身很難被靶向作用，但這項研究中我們在該信號通路下游鑒別出了能被藥物修飾改變的關鍵分子，這些藥物要麼會抑制要麼就會增強該通路的活性，後期研究人員還需要更多深入的研究來開發出有效治療癌症和自身免疫疾病的新型藥物。

【8】PNAS：治療自身免疫紊亂新機制

最近，來自德國的研究者們的一項新發現加深了我們隊自體免疫疾病機制的認知。他們首次證實了程序性的細胞死亡、補體系統激活以及患者系統性炎症反應引發的器官損傷之間的聯繫。相關結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）伴隨性血管炎的主要癥狀是機體免疫系統攻擊白血球，導致小血管炎症反應的產生。血管炎往往會導致腎臟功能衰竭，同時也會影響肺臟以及其它器官的功能。常規的治療手段是基於對免疫系統的壓制發揮作用，這種方法或許能夠阻斷疾病的惡化，但也具有十分明顯的副作用。

因此，該疾病的發生原因究竟如何呢？最近，由Adrian Schreiber博士領導的研究組發現這一疾病的發生是由於機體白細胞的程序性死亡（細胞壞死性凋亡，necroptosis）導致的。靶向自身蛋白的的抗體能夠特異性地識別白細胞表明的某些抗原分子，進而激活壞死性凋亡以及NET的形成。NET即neutrophil extracellular traps，指的是由DNA組成的胞外複雜網狀結構。研究者們發現這些結構對於補體系統的激活具有重要的作用，進而導致疾病的發生。利用一系列遺傳修飾動物模型以及藥理學模型，研究者們發現壞死性凋亡是嚴重血管炎發生的關鍵環節之一，同時也會導致腎臟功能的紊亂。

「通過藥物處理特異性地抑製程序性細胞凋亡後續可以成為治療ANCA的新方法」，Schreiber博士說道：「目前的首個臨床試驗正在進行中，我們對此拭目以待」。

【9】Cell：重磅！揭示自身免疫疾病中表位擴散之謎

DOI:10.1016/j.cell.2017.07.026

一項花費了4年取得的新發現有潛力改變我們看待自身免疫疾病和理解免疫細胞如何和為何開始攻擊體內不同組織的方式。美國哈佛醫學院波士頓兒童醫院的Michael Carroll博士說，「一旦人體對它自己的組織的耐受性喪失，發生的一連串反應就像一輛失控的火車。對人體自身的蛋白或者抗原作出的免疫反應看起來完全類似於人體對外源病原體作出的反應。」Carroll和他的團隊認為他們的發現最終能夠揭示一種被稱作表位擴散（epitope spreading）的生物學現象。表位擴散指的是當免疫系統開始攻擊體內其他部位表面上的之前未被要求摧毀的抗原。表位擴散是自身免疫疾病的一種特徵，這是因為它導致對體內自身的組織發起廣泛的免疫攻擊，而理解是什麼觸發它可能為開發旨在阻止自身免疫反應的新療法打開大門。

為了理解是什麼導致表位擴散，Carroll團隊在一種通常被稱作狼瘡的自身免疫疾病模式小鼠中採用了一種被稱作「五彩紙屑（confetti）」的技術。Degn說，「狼瘡被譽為『偉大的模仿者』，這是因為這種疾病能夠具有如此多不同的類似於其他常見疾病的臨床表現。它是一種多器官疾病，具有多種潛在的抗原靶標和受影響的組織，並且涉及多種『免疫參與者』。狼瘡被認為是一種原始的自身免疫疾病，這就是研究它是如此有趣的原因。」通過研究小鼠，Carroll團隊利用熒光「標記」蛋白區分不同的B細胞，正如人體中那樣，這些B細胞是協助發起免疫反應的細胞。當身體識別一種抗原（外源的蛋白，或者在自身免疫疾病中，將自身的抗原視作為外源的）時，B細胞聚集在被稱作生髮中心（germinal center）的細胞簇中。

在這些生髮中心內，作為對被檢測到的抗原作出的反應，B細胞產生競爭性的抗體，這些抗體相互競爭以便產生最好的抗體來完成中和這種入侵的威脅的任務。最終，這些最好的攜帶著最為有效抗體的B細胞克隆觸發免疫攻擊。然而，如果身體不正確地識別到它自己的組織表面上的一種「自身抗原」，那麼這種高度有效的過程能夠造成嚴重破壞。通過利用熒光顏色區分B細胞克隆，Carroll團隊觀察到相同的生髮中心活性在自身免疫反應期間發生。在狼瘡模型中，這些B細胞「顏色」努力產生自身抗體。

Carroll說，一旦觸發自身免疫反應，「這就好比是一輛失控列車離開車站」，而且免疫系統開始攻擊體內其他地方存在的其他的相類似的自身抗原。Degn說，「隨著時間的推移，初始時產生『勝出的』自身抗體的B細胞開始招募其他的B細胞來產生附加的破壞性的自身抗體---正如一塊鵝卵石被扔進水中，漣漪就會擴散開來。」

如今，鑒於這種模式小鼠允許這些研究人員觀察到自我耐受性喪失和自身反應性的表位擴散，他們將進一步研究炎症、免疫系統導致的天然的細胞死亡/移除和細胞核內的抗原之間的複雜相互作用如何加劇B細胞產生自身抗體。Carroll說，就目前而言，理解生髮中心內的B細胞活性如何與表位擴散存在關聯是向正確的方向邁進了一大步。他們猜測一種「阻斷」生髮中心的療法（作用於免疫系統的工作記憶）可能有朝一日被用來阻止自身免疫疾病的惡性循環。 Carroll說，「在自身免疫反應期間，阻斷生髮中心可能潛在地阻斷這種表位擴散過程。如果能夠短暫地阻止這種適應性免疫系統，那麼它可能允許身體重置它的免疫反應和關閉自身免疫。」

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