腫瘤免疫治療主要靠激發人體免疫系統，動員免疫細胞抗癌，它在靶向腫瘤細胞的同時極少損傷正常組織，而CAR-T細胞治療在血液系統腫瘤等惡性腫瘤的治療中取得了令人振奮的臨床療效，更是成為目前腫瘤免疫治療的研究熱點。重慶市腫瘤醫院血液腫瘤科楊濤副主任醫師介紹說。

T細胞是人體抗腫瘤免疫的主力軍

楊濤副主任醫師介紹說，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體的T細胞免疫治療。

要想弄清CAR-T的來龍去脈和理解其如何發揮抗腫瘤作用，首先需要了解T淋巴細胞（T細胞，因其首先在胸腺（Thymus中發育而得名）是如何活化並殺傷腫瘤細胞的。

T細胞是人體抗腫瘤免疫的主力軍，對腫瘤細胞具有極強的殺傷作用。長期以來，人們一直夢想著通過人體自身的免疫系統，讓T細胞對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而達到治癒腫瘤的目的。

但是天然的、未經修飾的T細胞在殺傷腫瘤細胞方面也存在三大缺陷，從而一直制約其發展而無法在臨床得以真正有效應用，具體來說主要有以下三個方面。

首先，因為T細胞受體所具有的獨特結構和識別機制，使得T細胞不能像B淋巴細胞（簡稱B細胞，因其首先在骨髓（Bone）中發育而得名）那樣可以直接識別腫瘤抗原。

其次，識別了腫瘤抗原的初始T細胞必須依靠共刺激分子激活才能最終轉化為能夠特異性殺傷腫瘤細胞的效應T細胞。

最後一點就是在沒有外界干預的情況下，人體內可以特異性識別腫瘤細胞的T細胞數目微乎其微，而且殺傷活性也很低。

CAR-T細胞治療誕生的神奇之旅

在洞悉T細胞殺傷腫瘤細胞的自然途徑之後，科學家們不禁自問，如果採用某種方法對T細胞進行改造，使之可以直接識別腫瘤抗原且外源性加入共刺激分子，那是否意味著可以克服以上T細胞的三大缺陷進而真正用於臨床呢？

而這些天才的想法直到被稱為「CAR-T之父」的以色列教授Zelig Eshhar及被稱為「CAR-T代言人」的美國教授的Carl June等提出全新的解決策略——從基因水平武裝T細胞，即通過基因工程給T細胞安裝上人造受體(CAR)及共刺激分子，一次性解決T細胞的識別和激活問題，才得以真正實現。

因為這種人造受體是用T細胞受體改裝的，而且在其胞外段嵌合上了能夠直接識別腫瘤抗原的結構，因此這種人造受體也被稱為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），顧名思義，可以簡單地理解為是一種嵌合了能夠直接識別腫瘤抗原結構的人造受體。從腫瘤患者自身血液收集T細胞，通過基因重組技術獲得CAR結構，再在體外通過轉染技術（目前一般採用病毒轉染）將CAR基因定向轉入T細胞的基因組中，T細胞就可以表達相應的CAR 結構。將轉染後經過純化和大規模擴增的CAR-T細胞再注入到腫瘤患者體內，便會在腫瘤患者體內增殖並殺死具有相應特異性抗原的腫瘤細胞，其效應T細胞的數量、靶向性、殺傷活性和持久性均可大大提高。

腫瘤免疫治療仍處於發展階段，CAR-T細胞治療目前在白血病、淋巴瘤等血液系統腫瘤已取得顯著療效，但對卵巢癌、胰腺癌等實體腫瘤的臨床療效還有待進一步研究。此外CAR-T細胞治療雖然為晚期惡性腫瘤患者帶來了治癒的希望，但是同時也帶來諸多不良的反應，甚至一些是致命的，需要引起臨床足夠的重視。

CAR-T如何進一步維持並提高療效

儘管小樣本量研究顯示，部分患者接受CAR-T細胞治療後可長期無病存活，但臨床實踐中仍須面臨一部分患者會複發進展。原因可能與細胞在體內存活時間短，腫瘤細胞表面CD19抗原丟失，腫瘤細胞程序性死亡受體配體-1（PD-L1）表達上調有關。通過設計更優的CAR-T細胞，選取不同的治療靶點（CD20、CD22等）甚至雙靶點，與PD1/PD-L1抗體聯合使用或者通過基因編輯方法敲除CAR-T細胞PD-1的表達有望解決上述問題。

國內如何更快推進CAR T產品臨床應用

儘管國內CAR-T產品數量較多，但多數仍是國外技術複製，真正有開創性產品不多。國家已經在科研領域增加投入，相信能夠作出更多原創性產品。另外，國內監管部門大力鼓勵新葯新方法研發，但對於國內醫藥行業來說，這仍是一個新的領域，尤其在細胞免疫方面較突出。

最新進展

國際

美國東部時間2018年1月30日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布了《2018臨床腫瘤學進展》。今年，過繼性免疫細胞治療當選為ASCO年度進展。

回顧2017年，美國食品藥物管理局（FDA）批准兩個CAR-T細胞產品用於治療B細胞來源血液腫瘤。而近期，諾華（Novartis）、吉利德（Kite,）、朱諾（Juno）三家公司公布的CAR-T細胞治療複發難治B細胞淋巴瘤的Ⅱ期研究數據也令人振奮。客觀緩解率達到53%~84%，完全緩解（CR）率為40%~61%，並有部分患者療效維持超過一年半。繼2013年CAR-T細胞療法被《科學》（Science）評為年度突破性治療之後，2018年1月30日再次當選為ASCO年度進展。

國內

2018年3月13日，金斯瑞生物科技發布公告稱，旗下子公司南京傳奇正式收到由國家食品藥品監督管理總局（CFDA）授出的有關LCAR-B38M CAR-T用於自體回輸的臨床試驗批件。目前，企業處於等待制證過程中。

這是國內首個CAR-T療法臨床試驗獲批，標誌著中國的細胞治療行業已告別野蠻探索期，進入到嚴格按照藥物上市路徑依法發展新時期。目前，CFDA受理了14個CAR-T細胞治療臨床申請。

覺得不錯，請分享和點贊哦~

健康中國盛典微信號（jkzgsd）首發，健康時報駐重慶市腫瘤醫院特約記者 程風敏 熊志翔/文。

版權聲明：歡迎分享！未經授權，禁止轉載。

值班主任：楊小明　　本期編輯：王楠

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！