腦膜瘤遺傳學研究催生新治療機遇

文丨獨具葯眼

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腦膜瘤

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目前，腦膜瘤(Meningiomas)是最常見的顱內腫瘤。據估計，其發病率大約為7.86/10萬。腦膜瘤多發於中老年患者，尤其是在65歲以後，其患病風險隨年齡增長而增加。對腦膜瘤發病病灶進行統計，90%位於顱內，10%位於脊髓膜。

從良惡性來看，大約80%的腦膜瘤屬於良性，相當於WHO分級中的I級；20%的腦膜瘤會進展為惡性，相當於WHO分級中的II、III級。絕大多數腦膜瘤通過手術即可治癒，但仍有約20%的病例會複發，進展為惡性腫瘤。這部分進展性腦膜瘤預後較差，亟待更有精準的治療方法。

近年來，得益於分子遺傳學的快速發展，腦膜瘤各分型的突變基因正逐步鑒定出來，這為進展性腦膜瘤的精準治療鋪就了道路。

腦膜瘤WHO分型分級標準

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表1列出了2016年WHO制定的腦膜瘤分型分級標準，這一標準將腦膜瘤分為15個亞型，並用I、II、III級標示腫瘤亞型的良惡性。此外，這一標準充分吸收近年來有關腦膜瘤的遺傳學研究進展，在15個腦膜瘤亞型中，9個亞型鑒定出了突變基因。

表1 WHO制定的腦膜瘤分型分級標準（2016版）

組織部位、基因和靶點分布

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研究發現，腦膜瘤發病部位不同，其遺傳分子學特徵也有很大的不同，進而治療方式也會相應改變。比如，凸性腦膜瘤（Convexity meningiomas）常見NF2和SMARCB1基因突變；顱底腦膜瘤（Skull-base meningiomas）常見AKT1、SMO、KLF4、TRAF7、POLR2A和PIK3CA等基因突變；脊髓腦膜瘤（Spinal cord meningiomas）常見SMARCE1基因突變，如圖1所示。

圖1 各發病部位的腦膜瘤分子遺傳學特徵

凸性或顱底腦膜瘤的大多數基因改變，會從根本上驅動關鍵的促有絲分裂通路，包括磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕黴素靶蛋白(mTOR)和胞外信號調控激酶(ERK)；基因突變還會使酪氨酸激酶受體超表達，如血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源生長因子受體(PDGFR)或胰島素樣生長因子受體(IGFR)。

因此，目前對一些非可切除、複發和/或具有侵襲性的高等級腦膜瘤，正進行治療藥物的評估，如酪氨酸激酶抑制、AKT抑制和mTOR抑制，其作用機理如圖2所示。值得一提的是，直接靶向DNA的治療藥物曲貝替定(trabectedin)的在體外試驗中已經顯示出良好的結果，目前正在進行大規模臨床試驗。

圖2 複發性腦膜瘤治療藥物類型

腦膜瘤治療藥物

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許多細胞信號通路已經被確定為腦膜瘤生長的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通道和Hedgehog通道。圖3概述了目前腦膜瘤可供選擇的治療方法，囊括了各種分子靶點。根據病人自身生物標記物，選擇合適的治療藥物。如表2所示。

圖3 腦膜瘤活化信號通路與靶向藥物概覽

表2 腦膜瘤候選靶向藥物

結語

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腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤。除了常見的突變基因NF2以外，近兩年發現了SMO, AKT1, TRAF7, KLF4, PIK3CA 和POLR2A等突變基因，SMO, AKT1和TERT啟動子的突變會增加疾病複發的風險，可以作為疾病不良預後的指標。以甲基化為基礎的腦膜瘤分類是一種很有前景的方式，可以使不同類型的患者獲得合適的治療和監測。新的小鼠模型支持NF2和其他基因在腫瘤進展中的作用。

儘管對侵襲性和/或複發性腦膜瘤的治療主要集中在外科手術和/或放射治療上，但是這些新的基因發現為醫學治療提供了替代的途徑，並且很多治療方案正在進行臨床試驗。因此，基因組學改變了我們對腦膜瘤分子遺傳學的認識，正在進行的臨床試驗有可能改變腦膜瘤的治療方法。

參考文獻

[1]岳英傑,費昶,張健,鄭學軍,王希高,郭鋒.WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級腦膜瘤MRI表現的差異[J].國際神經病學神經外科學雜誌,2012,39(02):138-142.

[2]NatureReviewsNeurology14, pages106–115 (2018)|doi:10.1038/nrneurol.2017.168

責編：Holly

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