研究發現靶向肝癌的「剋星」！

Salk研究所的科學家與來自瑞士巴塞爾大學和巴塞爾大學醫院的研究人員一起發現了一種名為LHPP的蛋白質，它作為一種分子開關來關閉肝癌細胞的失控生長。腫瘤抑制因子可能有助於診斷和監測肝癌的治療，也可能與其他癌症類型相關。這項研究發表在2018年3月29日的「自然」雜誌上，增加了有關促進或預防癌症的細胞過程的知識。

「我認為我們已經發現了一種新的細胞蛋白質控制機制，這種機制在中斷時可能成為癌症的驅動因素，」Salk的美國癌症協會教授Tony Hunter和新文章的作者說。 「這令人興奮，因為它為基本上無法治療的癌症——肝癌——以及潛在的其他癌症提供了新療法或新診斷的可能性。」

亨特因1979年發現稱為酪氨酸磷酸化的分子信號傳導過程而聞名。在這個過程中，被稱為激酶的蛋白質將化學磷酸鹽（如粘滯便箋）附著到目標蛋白質中的氨基酸酪氨酸上。但是，當功能障礙時，酪氨酸磷酸化也會導致癌症的不受控制的細胞生長。亨特的突破為開發一種稱為酪氨酸激酶抑製劑的新型抗癌藥物開闢了大門，其中包括拯救生命的白血病藥物格列衛。

從那以後，Hunter的實驗室一直在研究磷酸化過程，不僅是通過添加磷酸鹽（通過激酶或「在開關上」），還通過磷酸酶或「關閉開關」來去除它們。 2015年，他的研究小組開發了一種抗體來鑒定和研究與另一種稱為組氨酸的氨基酸結合的磷酸鹽。

在新工作中，由巴塞爾大學Biozentrum教授邁克爾·霍爾領導的國際團隊以最常見形式的原發性肝癌——肝細胞癌的小鼠模型檢查了這些開關。為了比較腫瘤細胞與正常細胞，該團隊在健康和患病的肝臟組織中分析了超過4000種蛋白質。最後，三種蛋白質突出：組氨酸激酶NME1和NME2在腫瘤細胞中升高，並且可疑的組氨酸磷酸酶LHPP缺乏。

「令人驚訝的是，LHPP存在於健康組織中，並且在腫瘤組織中完全不存在，」巴塞爾大學博士後研究員，該論文的第一作者Sravanth Hindupur說。這給研究人員提供了探索組氨酸磷酸化作為潛在癌症靶點的線索。事實上，他們發現腫瘤組織中磷酸化的蛋白質水平顯著高於正常肝組織。

已知NME1和NME2是組氨酸激酶，並且懷疑LHPP是組氨酸磷酸酶。通過進一步的實驗，研究小組證實，LHPP不僅是一種組氨酸磷酸酶，而且也是一種腫瘤抑製劑 - 實質上是癌症的「關閉」開關。將LHPP重新引入註定發展腫瘤的模型小鼠的肝臟防止了腫瘤的形成。

當研究人員接下來檢查人類肝臟腫瘤樣本時，他們發現了類似的模式：與健康肝臟組織相比，NME1和2水平高，LHPP低。此外，癌症基因組圖譜資料庫是從不同人類癌症獲得的RNA序列的集合，顯示相當一部分人類肝癌具有低水平的LHPP，並且疾病嚴重程度和預期壽命都與LHPP水平相關。

Hunter補充說：「酪氨酸磷酸化和組氨酸磷酸化之間的相似之處確實讓我對該項目感興趣。」 「這是否可以作為一種治療途徑，我不知道，但它可能與疾病有關的事實激發了我。」

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