胰腺癌為啥難治？菌群竟會助紂為虐，抑制免疫

▎葯明康德/報道

胰腺癌是種相對少見的癌症，發病率約佔所有癌症的3%，據估計，全球每年確診的胰腺癌病例超過33.7萬，在美國，2018年胰腺癌的發病人數預計有5.5萬。雖然發病率不高，但胰腺癌的侵襲性非常強。占外分泌胰腺癌80-90%的侵襲性胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是最具侵襲性的腫瘤之一，它的進展隱匿，臨床癥狀出現晚，生長迅速，患者通常預後不良，缺乏有效的治療手段。目前針對胰腺癌的標準療法為化療，少數情況下可以手術切除，但晚期患者的五年存活率僅有7%左右。現今胰腺癌已經是第三大癌症死亡原因，因此對胰腺癌的深入研究有著迫切需要。

近日，來自美國紐約大學（New York University）和北卡羅萊納大學（University of North Carolina）的研究者發現，胰腺癌中的微生物菌群有促進癌症發生的效果，這是通過對機體的免疫系統造成抑制效果來達成的。相關論文發表在美國癌症研究學會（AACR）出版的《Cancer Discovery》上。

每個人都與其體表和體內的數十萬億的細菌和其他微生物共生。不久前，來自以色列和哈佛大學的研究者曾經發現，一部分人體內的細菌可以幫助腫瘤抵抗藥物，影響化療效果。這些可以消除藥物作用的微生物就存在於胰腺癌患者的腫瘤中。這項研究提醒我們，腫瘤微環境不僅僅是由人類細胞組成，還受到微生物的影響。而微生物菌群的變化也可能解釋了為什麼有些人對治療反應良好，而其他人則沒有。

在這項新研究中，研究者也著重研究了胰腺癌中的微生物菌群與癌症的關係。他們發現在小鼠和人類中，與正常胰腺相比，腫瘤性胰腺中包含有更豐富的微生物菌群，並且與腸道菌群相比，一部分細菌在腫瘤性胰腺中出現有差異性的增加。去除胰腺癌中的微生物菌群，能對PDA起到保護作用。從有PDA的宿主中提取的微生物菌群能逆轉和消除這種對腫瘤的保護作用，而從沒有PDA的對照組宿主中提取的微生物菌群則沒有消除腫瘤保護的效果。

去除胰腺癌的微生物菌群產生的效果之一是PDA腫瘤微環境的免疫原性重編程（immunogenic reprogramming），具體而言，包括髓源性抑制細胞（MDSC）的減少， M1型巨噬細胞分化的增加，促進CD4+ T細胞的TH1分化以及CD8+ T細胞的活化。MDSC是源自骨髓幹細胞的異源免疫細胞，在諸如慢性感染和癌症等病理情況下會強烈擴增。MDSC具有強免疫抑制活性，有研究顯示，有MDSC高度浸潤的癌組織跟患者預後不良和對治療的耐藥性有關。MDSC減少可能有助於癌症治療。巨噬細胞是種吞噬性細胞，M1型即經典活化的巨噬細胞，它們分泌促炎性細胞因子和趨化因子，並呈遞抗原，參與正向免疫應答，發揮免疫監視的功能。TH1分化的CD4+ T細胞主要介導細胞免疫和炎症反應，主要分泌白細胞介素-2（IL-2），干擾素（IFN-γ和IFN-α）以及腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。CD8+ T細胞則是殺手T細胞，活化後能殺死癌細胞、受病毒感染的細胞以及其他受損的細胞等。重編程後的微環境可能有利於腫瘤治療發揮效果。

▲微生物能激活TLR，抑制免疫力（圖片來源：《Cancer Discovery》）

去除菌群也導致PD-1表達的上調，使靶向檢查點的免疫治療成為可能。PD-1是負向調控免疫反應的分子，它是存在於被激活的炎性T細胞（inflammatory T-cells）上的受體，能與目標細胞上的免疫檢查點分子PD-L1結合，引起自身免疫反應，導致T細胞死亡或失活。

從機制上來看，PDA微生物菌群通過差異性地激活單核細胞中的部分Toll樣受體（Toll-like receptors），產生耐受性的免疫程序。論文中的數據表明，胰腺癌的內源性菌群促進了PDA的免疫抑制特性。這個發現揭示了腫瘤微環境中的微生物菌群具有成為調節疾病進展的治療靶點的潛力。

我們希望這類新發現能推動對胰腺癌的治療進展，為胰腺癌患者帶來急需的療法。

參考資料：

[1] The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression

[2] How bacteria could protect tumors from anticancer drugs

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