靶向和免疫治療新時代，腎癌從無到有的突破

導讀

在過去的12年中，腎細胞癌的治療已經從非特異性免疫方式（細胞因子）過渡到針對血管內皮生長因子（VEGF）的靶向治療，現在進入了新的免疫治療時代。這期間指南推薦也歷經幾番增減，小編特別整理了最新版NCCN指南及EAU指南的推薦用藥。

腎癌發病率占所有癌症的3.7%。腎癌多發於老年人，中位發病年齡64歲，男女比例為1.7:1，腎細胞癌（RCC）是最常見的類型（85%）。近年5年生存率已經有所改善，但總體來說還是較低。

由於腎癌是一種免疫原性很強的腫瘤，在靶向治療出現之前臨床上對於轉移性腎癌常採用免疫治療，即注射細胞因子干擾素α（IFN-α）和白細胞介素-2（IL-2）。但它們毒性顯著，總體反應率（ORR）也很一般（5％~31％）。

靶向治療

腎透明細胞癌（ccRCC）是最常見的亞型，發生率為70％?75％，與VHL基因突變密切相關。

VHL蛋白在腫瘤細胞發病機制中的作用被揭開，促進了靶向治療的重大進展。針對VEGF、PDGF、mTOR相關受體的抑製劑以及MET和AXL酪氨酸-蛋白激酶受體的多種藥物已經被批准用於腎癌治療。靶向治療時代的來臨，徹底改變了腎癌的治療。

靶向治療相關通路及靶點

索拉非尼

索拉非尼是首個用於mRCC的靶向藥物，2005年獲FDA批准，2006年在國內上市，也是首個口服多靶點的TKI。

TARGET研究評估索拉非尼作為mRCC患者接受細胞因子治療進展後二線治療的效果。與安慰劑比較，結果顯示索拉非尼可顯著延長中位PFS（5. 8個月 vs. 2. 8個月）和中位OS（19.3個月 vs. 15.9個月）。

Ⅱ期臨床試驗(ⅡT)評價了其在國內患者中的療效和安全性，結果顯示ORR達到21％，中位PFS長達41周，提示國人接受索拉非尼可能療效更好。

2018年NCCN指南（以下NCCN指南均指2018年v3版）不再推薦索拉非尼作為mRCC的一線治療，僅推薦其作為二線用藥，2017年EAU指南（以下EAU指南均指2017年版）僅將其作為抗血管生成治療後的二線用藥。

舒尼替尼

舒尼替尼是口服多靶點的TKI，也具有雙重抗腫瘤作用。FDA於2006年批准其用於mRCC的治療，2007年豁免臨床試驗在國內上市。

Ⅲ期臨床試驗對比一線治療使用舒尼替尼和IFN-α的療效，舒尼替尼組的ORR（31％ vs. 6％）、中位PFS（11個月 vs. 5個月）和OS（26.4個月 vs. 21.8個月）均顯著高於對照組，並改善了生活質量。

Motzer等根據該試驗結果提出7項生存期獨立預後因素，包括ECOG評分、診斷至藥物治療的時間、血紅蛋白、血鈣、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶水平。

一項Ⅳ期臨床試驗顯示國人患mRCC一線使用舒尼替尼治療能夠獲得更高的中位PFS（14.2個月）與OS（30.7個月）。

NCCN及EAU指南將舒尼替尼作為一線治療用藥，NCCN指南中還推薦用於細胞因子或其他TKIs治療進展後的二線用藥。

帕唑帕尼

2009年FDA批准其用於mRCC的治療。VEG105192研究中帕唑帕尼將PFS由4.2個月顯著延長至9.2 個月（P＜0.01）。因對照組為安慰劑受到質疑，又進行後續COMPARZ研究。

2013年發表的COMPARZ研究為第一個靶向治療間的頭對頭試驗（其他均與標準治療IFN-α比較），為舒尼替尼對比培唑帕尼的非劣效研究。培唑帕尼和舒尼替尼組PFS（8.4個月vs. 9.5個月），ORR（31% vs. 25%），OS（28.3個月 vs. 29.1個月）均無明顯差異。除肝毒性外，培唑帕尼在安全性和耐受性較舒尼替尼更具有優勢。

PRISCES研究表明帕索帕尼對舒尼替尼的療效顯著，患者的生活質量和安全性被認為是重要的影響因素。

NCCN及EAU指南均將帕唑帕尼作為一線治療推薦，NCCN指南中還推薦用於細胞因子治療後及其他TKIs治療後進展的患者。

阿昔替尼

阿昔替尼是口服高選擇性TKI，半衰期短且能在低濃度下發揮作用。2012 年FDA批准用於mRCC二線治療，2015年獲批於國內上市。

AXIS研究對比阿昔替尼與索拉非尼用於mRCC患者二線治療的效果。納入舒尼替尼、貝伐珠單抗聯合干擾素、替西羅莫司等一線治療失敗後的晚期腎癌患者，阿昔替尼ORR（19% vs. 9%）和PFS（6.7 個月 vs. 4.7個月）均優於索拉非尼，但兩者中位OS（20.1個月 vs. 19.2個月）差別不明顯。

亞洲人群中開展的類似研究也顯示阿昔替尼的ORR和中位PFS均優於索拉非尼。另一項Ⅲ期臨床試驗對比阿昔替尼與索拉非尼作為一線用藥的療效，結果顯示阿昔替尼組ORR（32％ vs. 15％）與中位PFS（10.1 vs. 6.5個月）均優於索拉非尼組。

NCCN指南將阿昔替尼作為mRCC患者一線與二線推薦，EAU指南中僅作為二線治療推薦。

卡博替尼

卡博替尼為VEGFR-2、MET和AXL多靶點抑製劑。

METEOR 研究對比卡博替尼與依維莫司用於抗血管生成治療失敗後mRCC患者的療效，卡博替尼組ORR(17％ vs. 3％)，中位PFS(7.4 個月 vs. 3.9個月)與OS(21.4 個月vs. 16.5個月)均優於依維莫司組。

據此，2016年4月FDA批准卡博替尼用於mRCC的二線治療，是首個同時改善ORR、 PFS和OS的藥物，其適應症在2017年擴大到mRCC的一線治療。

NCCN指南將卡博替尼作為mRCC患者一線與二線推薦，EAU指南中僅作為二線治療推薦。

替西羅莫司

替西羅莫司是靜脈使用的雷帕黴素前體藥物，2007年FDA批准其用於mRCC的一線治療，是FDA批准的第一種延長OS的藥物。

ARCC研究比較替西羅莫司、IFN-α及聯合用藥用於高危mRCC患者一線治療的效果，替西羅莫司組中位PFS（5.5個月 vs. 3.1個月）和OS（10.9個月 vs. 7.3個月）均優於IFN-α組，聯合用藥組OS（8.4個月）不及替西羅莫司單葯組。

INTORSECT研究評估替西羅莫司與索拉非尼用於舒尼替尼治療後進展的mRCC患者，結果顯示兩組中位PFS無明顯差別。

一線治療使用TKIs有效時間較短者，二線治療可考慮 mTOR抑製劑。NCCN與EAU指南均將替西羅莫司作為MsKcc評分高危的mRCC患者的一線治療推薦，NCCN在指南中還推薦用於二線治療。

依維莫司

依維莫司是口服活性形式的mTOR抑製劑，不需要經過體內轉化。

RECORD1研究奠定了依維莫司二線治療地位。研究納入VEGFR-TKI 治療失敗者，與安慰劑或空白治療進行對照。依維莫司較安慰劑顯著延長PFS（4.0 個月對比1.9個月），依維莫司組PR1%、DCR為64%。據此，2009年FDA批准依維莫司用於接受TKIs治療後進展的mRCC患者的二線治療。

國內開展的Ib期L2101研究旨在評估依維莫司對抗血管生成治療不耐受或治療後進展的患者療效，入組的64名患者，PFS（(6.9個月）與部分緩解率（5%）優於RECORD1研究，提示國人接受依維莫司治療可能獲益更顯著。2013年獲批在國內上市。

NCCN與EAU指南均將依維莫司作為二線治療推薦。二線使用依維莫司或替西羅莫司的回顧性研究結果顯示，兩者中位PFS無明顯差別，依維莫司的中位OS（24.2個月 vs. 12.1個月）優勢明顯，提示依維莫司作為二線治療的療效優於替西羅莫司。

侖伐替尼和依維莫司

目前，mRCC靶向治療的策略主要是序貫使用TKI和mTOR抑製劑，2016年5月FDA批准樂伐替尼和依維莫斯用於抗血管生成治療後進展的患者二線治療，這是首個TKI 與mTOR抑製劑聯合用藥方案。

樂伐替尼是口服多靶點TKI。Ⅱ期臨床試驗對比了樂伐替尼、依維莫司以及聯合用藥作為mRCC二線治療的療效，結果顯示聯合用藥組比單獨用藥組的0RR、中位PFS 和OS均更佳。

NCCN指南推薦樂伐替尼和依維莫司聯合用於TKIs治療後進展的mRCC患者的二線治療。

未經治療低風險mRCC

腎癌早期無明顯癥狀，約30％患者就診時已是轉移性腎癌。轉移性腎癌的預後很差，而且對放療、化療均不敏感，其5年生存率不足10％。

多靶向的小分子TKI藥物（舒尼替尼和帕唑帕尼）、抑制VEGF的單克隆抗體（貝伐單抗）和mTOR抑製劑temsirolimus，都是未經治療低風險mRCC的I級證據推薦方案（表1）。

表1

早期局限性腎癌的輔助治療

對於早期的局限性腎癌，手術切除是最佳的治療方案。但是約30％的患者會出現局部複發或遠處轉移，需要探尋有效的術後輔助治療方案。目前有7個大型多中心Ⅲ期臨床試驗探索輔助治療在RCC中的作用，然而只有S-TRAC研究得出陽性結果。

ARISER是第一個相關的研究，Girentuximab是一種結合了碳酸酐酶Ⅸ（cRCC細胞表面廣泛表達的糖蛋白）的嵌合式單克隆抗體，這項研究在2004年6月到2013年4月開展，Girentuximab作為高危ccRCC的輔助治療無臨床獲益，於是對該葯的進一步研究中止。

第二項研究是ASSURE，該試驗納入1069例高危ccRCC患者，術後隨機接受舒尼替尼、索拉非尼或安慰劑治療。結果顯示舒尼替尼和索拉菲尼均未能改善高危ccRCC的DFS或OS。

在ASSURE令人失望的結果之後，舒尼替尼的第二個試驗（S-TRAC）揭曉。研究入組615例高危（III-IV期和/或區域淋巴結轉移）ccRCC患者。與安慰劑相比，舒尼替尼改善了mDFS（ 6.8 vs. 5.6y，HR=0.76，p=0.03）。進一步分析：sunitinib組在降低轉移率、肺轉移，淋巴結轉移及肝轉移發生率等多方面均優於安慰劑組。

據此，2017年11月，FDA批准舒尼替尼用於腎癌腎切除術後存在高複發風險患者的輔助治療。

ORCE、 ATLAS、EVEREST研究分別探索了索拉非尼、阿西替尼和依維莫司治療的療效，但均折戟沉沙。

免疫治療

參與腎癌治療的相關免疫受體包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4），在活化的T細胞中表達的PD-1受體，以及在免疫細胞和腫瘤上表達的PD-L1和PD-L2受體細胞。

免疫治療相關受體

Nivolumab一種PD-1抑製劑，2015年被批准用於既往曾接受過抗血管生成治療的mRCC患者。Ⅲ期研究CheckMate-025的中期分析數據顯示，與everolimus相比，Nivolumab顯著延長了患者的總生存期（25個月 vs. 19.6個月），Nivolumab在總緩解率（ORR：21.5% vs. 3.9%）、緩解持續時間（23.0個月 vs. 13.7個月）也表現出了顯著優越性。

Ipilimumab是一種CTLA-4阻斷劑，Nivolumab與ipilimumab的聯合治療方案在多種腫瘤類型中顯示治療前景，這種聯合治療在先前未治療和先前治療的晚期腎細胞癌患者中也顯示出了抗腫瘤活性。

Checkmate 016的Ⅰ期臨床研究探究了Nivolumab聯合ipilimumab與Nivolumab聯合TKI在mRCC中的安全性及有效性。結果表明，不同劑量的Nivolumab和ipilimumab聯合用藥2年OS數據均較好，可達到67.3%和69.6%，ORR達40.4%。

3月21日，《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了Nivolumab聯合ipilimumab與舒尼替尼頭對頭比較的3期臨床研究Checkmate 214的結果。

中位隨訪時間25.2個月，聯合治療組生存獲益顯著超過舒尼替尼組，聯合治療組未達到中位OS，而舒尼替尼對照組為26.0個月（HR=0.63; P

聯合治療組ORR為42％，對照組為27％（P

未來展望

隨著下一代VEGF靶向治療、免疫治療藥物和聯合用藥方案的推出，RCC的治療正在發生巨大變化。

臨床前研究已經證實VEGF可以抑制腫瘤定向免疫反應，從而抑制腫瘤微環境中的抑制狀態， 這是一種與檢查點抑製劑結合的有吸引力的策略。

最近啟動了PD-L1檢查點抑製劑atezolizumab、PD-1抑製劑nivolumab、pembrolizumab等用於RCC輔助治療的Ⅲ期試驗。

關於阿昔替尼-pembrolizumab，侖伐替尼-pembrolizumab和貝伐單抗-atezolizumab用於晚期患者的Ⅰ期和Ⅱ期研究已經取得不錯成效，ORR範圍在32％至67％之間，所有這些研究中的AE均可控制。相關Ⅲ期試驗正在積極推進。

此外，正在研究檢查點抑製劑以外的不同新型免疫療法，包括T細胞激動劑、腫瘤疫苗、T調節拮抗劑和過繼性細胞療法。

識別對特定藥物反應的患者仍然是主要挑戰，還需要更好的生物標誌物和預測模型。新一代測序技術的應用，使我們對RCC亞型的了解越來越多，這是RCC治療向精準醫學邁進的第一步。

參考文獻：

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[6] Hammers H J, Plimack E R, Infante J R, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(34): 3851-3858.

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